[論文レビュー] Competition for Stem Cell Fate Determinants as a Mechanism for Tissue Homeostasis

David J. Jörg, Yu Kitadate+2 more|arXiv (Cornell University)|Jan 12, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 87被引用数 12

ひとこと要約

本論文は、可溶性の運命決定因子—幹細胞の自己複製と分化を調節する分子—の競争が、物理的閉鎖性のない（便宜的）ニッチにおいて、組織のホメオスタシスを普遍的メカニズムとして橹する可能性を提案する。確率的シミュレーションと解析的モデリングを用いて、著者たちは、このメカニズムが、密度の自己調節、クローンスケーリング、振動的回復ダイナミクス、空間的に量子化された自己複製ゾーンを生成することを示している。これは、物理的ニッチの封印を必要としない幹細胞集団制御の自己組織的フレームワークを提供する。

ABSTRACT

Stem cells maintain tissues by generating differentiated cell types while simultaneously self-renewing their own population. The mechanisms that allow stem cell populations to function collectively to control their density, maintain robust homeostasis and recover from injury remain elusive. Motivated by recent experimental advances, here we develop a generic and robust mechanism of stem cell self-renewal based on competition for diffusible fate determinants, which exert fate control. Using both analytical methods and stochastic simulations, we show that the mechanism is characterized by signature dynamic and statistical properties, from stem cell density fluctuations and transient large-scale oscillation dynamics during recovery, to scaling clonal dynamics, front-like boundary propagation and features of dynamical 'quantization' of self-renewal zones in localized domains. Based on these findings, we suggest that competition for fate determinants provides a generic and robust mechanism by which stem cells can self-organize to achieve density homeostasis in an open (or 'facultative') niche environment.

研究の動機と目的

• 物理的ニッチの封印が存在しない（＝物理的に拘束されていない）幹細胞集団が、密度のホメオスタシスをどのように達成し、維持するかを解明すること。
• 個々の細胞-autonomous プログラムではなく、集団レベルで作用する普遍的で頑健な幹細胞運命決定の制御メカニズムを同定すること。
• 腸管、造血、精母細胞幹細胞系において観察された多様な実験的知見を統合的に説明するメカニズム的枠組みを提供すること。
• 組織修復時のクローンサイズの一時的振動や、自己複製ゾーンのフロント型伝播といった実験的観察を説明すること。

提案手法

• 可溶性の運命決定因子が細胞運命を決定する、確率的かつ空間的に拡張された幹細胞ダイナミクスモデルを構築する。
• 境界での吸収を含む拡散と確率的分布の時間的変化を記述するため、Fokker-Planck アプローチを用いる。
• 連続体近似と定常位相近似を適用して、クローンサイズ分布の漸近的表現を導出する。
• 運命決定因子の濃度場に関する区分的定常方程式を解くことにより、自己複製ゾーンの量子化条件を導出する。
• 自己複製と分化ゾーンの間で急激な遷移をモデル化するため、ヘヴィサイドのステップ関数に基づくフィードバック関数を導入する。
• 統計的および動的特性（スケーリング、振動、フロント伝播など）を予測するために、解析的および数値的解法を実施する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 物理的ニッチの封印が存在しない幹細胞集団は、どのようにして密度のホメオスタシスを実現するのか？
• RQ2 組織修復時に観察されるクローンサイズの一時的振動の背後にあるメカニズムは何か？
• RQ3 確率的運命決定にもかかわらず、幹細胞はどのようにして集団として頑健なホメオスタシスを達成するのか？
• RQ4 局所的領域における自己複製ゾーンの空間的組織化は、何によって決定されるのか？
• RQ5 可溶性シグナルの競争に基づく普遍的メカニズムが、多様な組織で観察される実験的知見を説明できるか？

主な発見

• モデルは、腸管および皮膚上皮の実験的観察と一致する、一時的で大規模な振動的変動を示す幹細胞密度の変化を予測する。
• クローンサイズ分布は、複数の組織における線条追跡実験データと整合するべきべき乗則スケーリングを示す。
• 自己複製ゾーンのフロント型伝播が観察され、その速度は運命決定因子の拡散係数と消失率に依存する。
• 本系は、自己複製と分化の境界が離散的な安定状態集合によって決定される、動的「量子化」を示す。
• 運命決定因子場の定常状態は、パラメータフリーの量子化条件を導き、自己複製ゾーンのサイズと位置を決定する。
• このメカニズムはノイズに対して頑健であり、損傷後でさえもホメオスタシスを維持する。回復ダイナミクスは、拡散とフィードバックの相互作用によって支配される。