[論文レビュー] Complex-linear invariants of biochemical networks

Robert L. Karp, Mercedes Pérez Millán+3 more|arXiv (Cornell University)|Jul 14, 2012

Protein Structure and Dynamics参考文献 3被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、化学反応ネットワーク理論（CRNT）を用いて、反応速度定数の数値を必要とせずに、シンボリックな定常状態解析を可能にする、生化学的ネットワークにおける複雑線形不変量を計算する効率的な手法を提示する。この手法により、欠損度が最大4までのネットワークにおいても、二機能酵素における絶対的濃度剛性（ACR）やきわめてタイトな定常状態バインディングといった、ロバストな濃度制御機構が明らかになる。

ABSTRACT

The nonlinearities found in molecular networks usually prevent mathematical analysis of network behaviour, which has largely been studied by numerical simulation. This can lead to difficult problems of parameter determination. However, molecular networks give rise, through mass-action kinetics, to polynomial dynamical systems, whose steady states are zeros of a set of polynomial equations. These equations may be analysed by algebraic methods, in which parameters are treated as symbolic expressions whose numerical values do not have to be known in advance. For instance, an "invariant" of a network is a polynomial expression on selected state variables that vanishes in any steady state. Invariants have been found that encode key network properties and that discriminate between different network structures. Although invariants may be calculated by computational algebraic methods, such as Gröbner bases, these become computationally infeasible for biologically realistic networks. Here, we exploit Chemical Reaction Network Theory (CRNT) to develop an efficient procedure for calculating invariants that are linear combinations of "complexes", or the monomials coming from mass action. We show how this procedure can be used in proving earlier results of Horn and Jackson and of Shinar and Feinberg for networks of deficiency at most one. We then apply our method to enzyme bifunctionality, including the bacterial EnvZ/OmpR osmolarity regulator and the mammalian 6-phosphofructo-2-kinase/fructose-2,6-bisphosphatase glycolytic regulator, whose networks have deficiencies up to four. We show that bifunctionality leads to different forms of concentration control that are robust to changes in initial conditions or total amounts. Finally, we outline a systematic procedure for using complex-linear invariants to analyse molecular networks of any deficiency.

研究の動機と目的

• Gröbner基底の計算的非現実性を回避するため、取り扱いやすい不変量のクラスに焦点を当てることにより、現実的な生化学的ネットワークにおける計算の非現実性を克服すること。
• 定常状態で消える、複合体に関して線形な多項式表現である複雑線形不変量を計算する体系的な手法を開発すること。
• 実世界のネットワーク、例えばEnvZ/OmpRおよびPFK-2/FBPaseを対象とし、ロバストな制御機構を解明すること。
• HornとJackson、およびShinarとFeinbergによる欠損度1ネットワークに関する先行結果を明確化・一般化すること。
• 二機能性が、初期条件や全量に依存しない、濃度制御（ACRやロバストな上界）をどのように強制するかを明らかにすること。

提案手法

• 化学反応ネットワーク理論（CRNT）を用いて、複合体と反応に基づく生化学的ネットワークの構造を特徴付ける。
• 質量作用速度則から導かれる、複合体を表す単項式に関して線形な多項式表現として、複雑線形不変量を定義する。
• 線形代数およびネットワーク分解技術を用いて、選択されていない変数を消去し、選択された状態変数における不変量を導出する。
• 欠損度の公式および終端強連結成分（tSLCs）を用いて、独立不変量の数とその構造を特定する。
• シンボリック計算を活用し、係数を速度定数の有理関数として表現することで、パラメータフリーの解析を可能にする。
• 欠損度1から4までのネットワーク、特に二重触媒活性を有する二機能酵素を含むネットワークに対して、手法の妥当性を検証する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 欠損度が高くても、現実的な生化学的ネットワークに対して、複雑線形不変量を効率的に計算できるか？
• RQ2 二機能性が酵素ネットワークにおけるロバストな定常状態濃度制御をどのように強制するか？
• RQ3 複雑線形不変量は、複数の脱リン酸化経路を有するネットワークにおいて、絶対的濃度剛性（ACR）やタイトな定常状態バインディングをどのように明らかにするか？
• RQ4 特に欠損度および終端強連結成分の構造が、不変量の存在およびその形態にどのように影響するか？
• RQ5 本手法は、欠損度1ネットワークに関する先行結果を、高欠損度系へ体系的に一般化できるか？

主な発見

• 本手法は、欠損度が最大4のネットワーク、特にEnvZ/OmpRおよびPFK-2/FBPase系に対しても、複雑線形不変量を効率的に計算できた。
• EnvZ/OmpR系では、[OmpR-P]が触媒効率を含むロバストな式によって上界で制限されていることが明らかになったが、ACRは示されなかった。
• PFK-2/FBPase系では、不変量が[Fru-2,6-P2]が初期条件や全酵素量に依存せずに絶対的濃度剛性（ACR）を示していることを示した。
• 1つの反応の追加が、ACRを示すネットワークを、ロバストなバインディングのみを示すネットワークに変える可能性があることから、ネットワーク構造への感受性が明確になった。
• 複雑線形不変量は、多様な二機能酵素の構造的アーキテクチャにわたる濃度制御メカニズムを統合的に特定するフレームワークを提供する。
• 本研究は、酵素における二機能性が、ネットワークトポロジーに応じて、絶対的または相対的な濃度制御を強制する設計原理として機能しうることを示した。