[論文レビュー] Computational Drug Repositioning and Elucidation of Mechanism of Action of Compounds against SARS-CoV-2

Francesco Napolitano, Gennaro Gambardella+3 more|arXiv (Cornell University)|Apr 16, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 39被引用数 7

ひとこと要約

本研究では、トランスクリプトミクスに基づくコンピュータ支援ドラッグリポジショニングを活用し、既存の薬剤のSARS-CoV-2に対する潜在的抗ウイルス活性を同定した。特に、ムコリティクスおよびHDAC阻害剤が上位候補として浮上した。また、DNA損傷修復経路が活性化合物によって顕著に調節されていることが判明し、それらの抗ウイルス活性のメカニズム的洞察が得られた。

ABSTRACT

The COVID-19 crisis called for rapid reaction from all the fields of biomedical research. Traditional drug development involves time consuming pipelines that conflict with the urgence of identifying effective therapies during a health and economic emergency. Drug repositioning, that is the discovery of new clinical applications for drugs already approved for different therapeutic contexts, could provide an effective shortcut to bring COVID-19 treatments to the bedside in a timely manner. Moreover, computational approaches can help accelerate the process even further. Here we present the application of computational drug repositioning tools based on transcriptomics data to identify drugs that are potentially able to counteract SARS-CoV-2 infection, and also to provide insights on their mode of action. We believe that mucolytics and HDAC inhibitors warrant further investigation. In addition, we found that the DNA Mismatch repair pathway is strongly modulated by drugs with experimental in vitro activity against SARS-CoV-2 infection. Both full results and methods are publicly available.

研究の動機と目的

• COVID-19パンデミック期におけるSARS-CoV-2に対する迅速な治療的介入の緊急性に対応する。
• 従来のドラッグ開発に比べて長期にわたる開発期間を回避するため、すでに承認済みの薬剤を再利用する。
• コンピュータ支援手法を活用し、ドラッグリポジショニングの加速と、潜在的メカニズムの解明を図る。
• SARS-CoV-2に対してin vitroで実験的に活性を示す化合物を同定し、それらを生物学的経路と関連付ける。
• 今後の実験的検証および研究を支援するため、結果と手法を公開可能にする。

提案手法

• SARS-CoV-2に感染した細胞からのトランスクリプトミクスデータを用い、発現が変化した遺伝子を同定する。
• 薬剤誘導による遺伝子発現シグネチャーとウイルス感染シグネチャーを比較するコンピュータ支援ドラッグリポジショニングツールを適用する。
• コネクティビティマッピングを用いて、SARS-CoV-2誘導による転写変化を逆転させる可能性が高い薬剤をランク付けする。
• 経路の豊富度解析を実施し、活性化合物が顕著に調節する生物学的プロセスを同定する。
• 候補薬剤に対する主要な生物学的応答として、DNA損傷修復経路に焦点を当てる。
• 高いコネクティビティスコアと生物学的妥当性を有する化合物を、今後の調査の優先順位に設定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 トランスクリプトミクスデータに基づき、どの既存の薬剤がSARS-CoV-2感染に起因する転写シグネチャーを逆転させられるか？
• RQ2 再利用された薬剤がSARS-CoV-2に対して示す潜在的メカニズムは何か？
• RQ3 in vitroでSARS-CoV-2に対して活性を示す薬剤が、どの生物学的経路を顕著に変化させるか？
• RQ4 ムコリティクスとHDAC阻害剤は、予測された有効性およびメカニズム的プロファイルにおいてどのように比較されるか？
• RQ5 コンピュータ予測は、抗ウイルスドラッグ発見における実験的検証のための化合物の優先順位付けを支援できるか？

主な発見

• ムコリティクスおよびHDAC阻害剤が、強力なコンピュータ支援的根拠を有するSARS-CoV-2対抗候補として上位に浮上した。
• SARS-CoV-2に対してin vitroで実験的に活性を示す化合物が、DNA損傷修復経路を顕著に調節していた。
• 高いコネクティビティスコアを有する薬剤群が同定され、ウイルス誘導による転写変化を是正する可能性が示唆された。
• 本研究では、今後の検証および研究を支援するため、結果と手法を公開可能なリソースとして提供した。
• コンピュータ予測結果は、既知のin vitro抗ウイルス活性と整合しており、本アプローチの信頼性を裏付けた。
• トランスクリプトミクスシグネチャーとドラッグコネクティビティマッピングの統合により、再利用可能なドラッグ候補の迅速な優先順位付けが可能になった。