[論文レビュー] Computational Modeling of the Effects of Inflammatory Response and Granulation Tissue Properties on Human Bone Fracture Healing

Mohammad S. Ghiasi, Jason E. Chen+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 13, 2018

Bone fractures and treatments参考文献 48被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、初期段階の生物学的および機械的要因—特に間胚葉幹細胞（MSC）の移動、グランウレーション組織の剛性、コールスの厚さ、および間接的ギャップサイズ—がヒトの骨折の治癒に与える影響を調査するために、有限要素法を用いた計算モデルを開発した。結果として、MSCの移動が速い、グランウレーション組織の剛性が高い、コールスが厚い、ギャップが小さいほど、治癒が促進され、飽和閾値に達するまで向上が見られることが判明した。これは、一次的および二次的骨折治癒の概念と整合しており、効率的な治癒を促すために最適な初期組織特性の範囲が存在することを示している。

ABSTRACT

Bone healing process includes four phases: inflammatory response, soft callus formation, hard callus development, and remodeling. Mechanobiological models have been used to investigate the role of various mechanical and biological factors on the bone healing. However, the initial phase of healing, which includes the inflammatory response, the granulation tissue formation and the initial callus formation during the first few days post-fracture, are generally neglected in such studies. In this study, we developed a finite-element-based model to simulate different levels of diffusion coefficient for mesenchymal stem cell (MSC) migration, Young's modulus of granulation tissue, callus thickness and interfragmentary gap size to understand the modulatory effects of these initial phase parameters on bone healing. The results showed that faster MSC migration, stiffer granulation tissue, thicker callus and smaller interfragmentary gap enhanced healing to some extent. After a certain threshold, a state of saturation was reached for MSC migration rate, granulation tissue stiffness and callus thickness. Therefore, a parametric study was performed to verify that the callus formed at the initial phase, in agreement with experimental observations, has an ideal range of geometry and material properties to have the most efficient healing time. Findings from this paper quantified the effects of the healing initial phase on healing outcome to better understand the biological and mechanobiological mechanisms and their utilization in the design and optimization of treatment strategies. Simulation outcomes also demonstrated that for fractures, where bone segments are in close proximity, callus development is not required. This finding is consistent with the concepts of primary and secondary bone healing.

研究の動機と目的

• 機械的生物学的モデルでしばしば無視されがちな、初期段階の炎症反応およびグランウレーション組織のダイナミクスが骨折治癒に与える影響を調査すること。
• MSC移動速度、グランウレーション組織の縦弾性係数、コールス厚さ、および間接的ギャップといった、主要なパラメータが治癒結果にどのように影響するかを定量化すること。
• 治癒効率を最大化するための初期コールスにおける機械的および生物学的特性の最適範囲を特定すること。
• 既知の生物学的原則に基づいて、モデルを実験的観察と照合し、一次的および二次的骨折治癒メカニズムの区別を検証すること。

提案手法

• 初期骨折治癒段階（炎症反応、グランウレーション組織形成、初期コールス発達）を模擬するため、有限要素法に基づく計算モデルを開発した。
• MSC移動の拡散係数、グランウレーション組織の剛性（縦弾性係数）、コールス厚さ、および間接的ギャップサイズを、調整可能なパラメータとしてモデルに組み込んだ。
• 各パラメータを個別に変化させたパラメトリックスタディを実施し、治癒進行および結果に与える影響を評価した。
• 細胞移動と組織成熟を時間経過とともに統合する、機械的および生物学的フィードバックループをモデルに組み込んだ。
• シミュレーション結果を、一次的および二次的骨折治癒の既知の生物学的原則と照合して検証した。
• さらなるパラメータ値の増加が治癒効率に寄与しなくなるまでの飽和閾値を特定する分析を実施した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 間胚葉幹細胞（MSC）の移動速度は、初期骨折治癒の効率にどのように影響するか？
• RQ2 グランウレーション組織の剛性（縦弾性係数）は、コールス形成および治癒進行にどのような影響を及ぼすか？
• RQ3 コールス厚さおよび間接的ギャップサイズは、治癒時間および結果にどの程度影響を及ぼすか？
• RQ4 治癒効率を最大化するための初期組織特性の最適範囲が、飽和点に達する前に存在するか？
• RQ5 初期の機械的条件に基づいて、モデルは一次的および二次的骨折治癒の区別を支持するか？

主な発見

• MSC移動速度が速いほど、治癒が促進されたが、その効果は飽和閾値に達するとこれ以上向上しなかった。
• グランウレーション組織の剛性（縦弾性係数が高いほど）が向上したが、一定の点を超えると上昇の余地がなく、頭打ちとなった。
• 厚いコールス形成は、治癒を早めたが、最適範囲を超えるとさらなる利益は得られなかった。
• 間接的ギャップが小さいほど、治癒効率が顕著に向上し、安定した骨折における一次的骨折治癒の概念を裏付けた。
• モデルは、骨端部が密着している骨折ではコールス形成が不要であることを示し、一次的治癒メカニズムと整合した。
• 治癒時間を最小限に抑えるために最も効率的であるとされた、初期コールスの幾何学的および材料的特性の最適範囲が特定された。