[論文レビュー] Computational neuroanatomy and gene expression: optimal sets of marker genes for brain regions

Pascal Grange, Partha P. Mitra|Cold Spring Harbor Laboratory Institutional Repository (Cold Spring Harbor Laboratory)|May 11, 2012

Gene expression and cancer classification参考文献 12被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、アレイン・マウス脳アトラスを用いて、脳領域の最適なマーカー遺伝子群を特定する定量的で最適化に基づく基準を提案する。局在化スコアとフィッティングスコアを組み合わせたもの—一般化固有値問題およびL1-L2正則化最適化問題として定式化することで、陽性および陰性の係数を有する遺伝子の重み付き組み合わせを用いて、扁桃体を除く主な脳領域においてほぼ完璧な空間的局在化を達成する遺伝子群を同定する。

ABSTRACT

The three-dimensional data-driven Allen Gene Expression Atlas of the adult mouse brain consists of numerized in-situ hybridization data for thousands of genes, co-registered to the Allen Reference Atlas. We propose quantitative criteria to rank genes as markers of a brain region, based on the localization of the gene expression and on its functional fitting to the shape of the region. These criteria lead to natural generalizations to sets of genes. We find sets of genes weighted with coefficients of both signs with almost perfect localization in all major regions of the left hemisphere of the brain, except the pallidum. Generalization of the fitting criterion with positivity constraint provides a lesser improvement of the markers, but requires sparser sets of genes.

研究の動機と目的

• 成人マウス脳における脳領域の空間的境界を正確に反映するマーカー遺伝子を特定するための定量的・データ駆動的な基準を開発すること。
• 単一遺伝子マーカーの限界を克服するため、重み付き係数を有する最適な遺伝子群への概念の一般化を図ること。
• 数学的最適化技術を用いて、脳領域の形状に適合する遺伝子発現パターンの空間的局在化とフィッティングを向上させること。
• アレインリファレンスアトラスを用いて、左側頭葉のBig12領域に焦点を当て、これらの手法の性能を評価すること。
• 特に正の制約を課した場合に、フィッティング精度とスパarsityのトレードオフを明らかにすること。

提案手法

• 遺伝子の発現エネルギーのうち、ターゲット脳領域に含まれる割合を、全脳全体で正規化したものを局在化スコアとして定義する。
• 脳領域の形状に最も整合する遺伝子群を特定するため、一般化固有値問題を用い、領域の発現プロファイルの誤差を最小化する。
• フィッティング問題にL1-L2正則化（エラスティックネットに類似）を適用し、フィッティング誤差と遺伝子群のスパarsityのバランスを取る。
• 正則化パラメータΛがフィッティング精度とスパarsityのトレードオフを制御するパrameterized最適化フレームワークを採用する。
• アレインリファレンスアトラスを用いて、領域固有のインジケーターベクトルχωと、200 μmボクセル解像度のin situハイブリダイゼーションからの共登録遺伝子発現データEを定義する。
• 全Big12脳領域にわたり、単一遺伝子と最適化された遺伝子群の両方について、フィッティングスコアと局在化スコアを計算・比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 空間的発現パターンに基づいて、特定の脳領域のマーカーとして遺伝子を信頼性高くランク付けするための定量的基準は何か？
• RQ2 最適化された係数（正および負）を有する遺伝子群は、単一遺伝子と比較して、脳領域のほぼ完璧な局在化を達成できるか？
• RQ3 遺伝子群に正負の両方の係数を含めることで、領域マーカー同定の精度とスパarsityにどのような影響を与えるか？
• RQ4 遺伝子群の係数に正の制約を課した場合、フィッティング精度とスパarsityのトレードオフはどのように変化するか？
• RQ5 提案された最適化フレームワークは、脳領域境界を定義する生物学的に意味のある遺伝子組み合わせをどの程度検出できるか？

主な発見

• 符号の異なる係数を有する最適な遺伝子群は、扁桃体を除く左側頭葉のすべての主要脳領域で、ほぼ完璧な局在化（局在化スコア ≈ 1）を達成する。
• L1-L2正則化最適化により導かれた最良のフィッティング遺伝子群は、単一遺伝子よりも顕著にフィッティング精度が向上し、特に中脳領域で最大の改善が見られた。
• 中脳領域では、8個の遺伝子（例：Slc17a6, Ephb1, Sema3f）からなる最良のセットが、最良の単一遺伝子（Slc17a6）よりも顕著に高いフィッティングスコアを達成した。
• 正の制約を課した場合、フィッティングスコアの向上はやや小さいが、よりスパースな遺伝子群が得られ、最良のフィッティングセットにおける遺伝子数は、領域ごとに7～14個の範囲にとどまった。
• この手法は、大脳皮質および海馬では最良のフィッティングセットに最大14個の遺伝子を必要とするなど、領域固有の最適な遺伝子群を同定する。
• フレームワークは、単一マーカーではなく、複雑で非自明な遺伝子の組み合わせが、特に複雑または局在化が難しい領域において、脳領域の空間的発現パターンを最もよく捉えられることを明らかにした。