[論文レビュー] Conditions for cell size homeostasis: A stochastic hybrid systems approach

Cesar A. Vargas-García, Mohammad Soltani+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 2, 2016

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 30被引用数 6

ひとこと要約

本稿では、細胞サイズのダイナミクスを確率的ハイブリッドシステム（SHS）フレームワークを用いてモデル化し、タイマーに基づく制御がサイズの恒常性を保証できないことを示している。これは、サイズの変動が無限大に発散するためである。一方、サイズ依存の成長率や分裂率は、境界付きのサイズ変動を達成できる。恒常性を満たすための正確な数学的条件が導出され、既知の戦略（アドゥーラーおよびサイズラー・モデルなど）の背後にあるメカニズムが説明される。

ABSTRACT

A ubiquitous feature of living cells is their growth over time followed by division into daughter cells. How isogenic cell populations maintain size homeostasis, i.e., a narrow distribution of cell size, is an intriguing fundamental problem. We model cell size using a stochastic hybrid system, where a cell grows exponentially in size (volume) over time and probabilistic division events are triggered at discrete time intervals. Moreover, whenever division events occur, size is randomly partitioned among daughter cells. We first consider a scenario, where a timer (i.e., cell-cycle clock) that measures the time since the last division event regulates both the cellular growth and division rates. Analysis reveals that such a timer-controlled system cannot achieve size homeostasis, in the sense that, the cell-to-cell size variation grows unboundedly with time. To explore biologically meaningful mechanisms for controlling size we consider two classes of regulation: a size-dependent growth rate and a size-dependent division rate. Our results show that these strategies can provide bounded intercellular variation in cell size, and exact mathematical conditions on the form of regulation needed for size homeostasis are derived. Different known forms of size control strategies, such as, the adder and the sizer are shown to be consistent with these results. Interestingly, for timer-based division mechanisms, the mean cell size depends on the noise in the cell-cycle duration but independent of errors incurred in partitioning of volume among daughter cells. In contrast, the mean cell size decreases with increasing partitioning errors for size-based division mechanisms. Finally, we discuss how organisms ranging from bacteria to mammalian cells have adopted different control approaches for maintaining size homeostasis.

研究の動機と目的

• 内在的ノイズが存在するにもかかわらず、細胞集団が狭いサイズ分布を維持できるメカニズムを理解すること。
• 細胞周期クロック（タイマー）に基づく制御が、確率的細胞成長と分裂においてサイズ恒常性を達成できるかどうかを調査すること。
• サイズ依存の成長率または分裂率が、細胞間のサイズ変動を有界に保つために必要な数学的条件を同定すること。
• 分割ノイズと細胞周期持続時間のばらつきが、異なる制御戦略下での平均サイズに与える影響を明らかにすること。
• 理論的知見を、アドゥーラー・モデルやサイズラー・モデルといった既知の生物学的サイズ制御機構と結びつけること。

提案手法

• 連続的な成長（体積）と離散的な分裂イベントを有する確率的ハイブリッドシステム（SHS）を用いて、細胞サイズダイナミクスをモデル化する。
• タイマー依存のケースでは、出生後の経過時間τを追跡するタイマー変数τを導入し、成長率α(τ)と分裂率f(τ)がτにのみ依存するように定義する。
• 2つのノイズ源を組み込む：確率的分割（β ∈ (0,1) はベータ分布に従う）と、ハザード関数f(τ)に従うランダムな分裂タイミング。
• モーメントクロージャー技術を用いて、細胞サイズの定常状態モーメントを導出し、確率密度関数のFokker-Planckに類似した方程式を解く。
• τに関するサイズの条件付きモーメントを解析し、その後、τの定常分布に従って平均化することで、平均および2次モーメントを計算する。
• 再生理論と指数分布の無記憶性を用いて、細胞サイズの平均および分散の式を導出する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 サイズとは無関係なタイマーに基づく制御機構（サイズに依存しない）は、確率的細胞周期において長期的にサイズ恒常性を達成できるか？
• RQ2 ノイズが存在する中で、細胞サイズ変動を有界に保つために必要な成長率および分裂率に関する数学的条件は何か？
• RQ3 分割誤差（β）と細胞周期持続時間のばらつき（CV_Ti）は、異なる制御戦略下での平均細胞サイズにどのように影響するか？
• RQ4 アドゥーラー・モデルやサイズラー・モデルといった既知の生物学的戦略は、導出されたサイズ恒常性の条件とどの程度整合するか？
• RQ5 なぜタイマーに基づくシステムでは平均細胞サイズが細胞周期持続時間のノイズに依存するのに対し、サイズに基づくシステムでは依存しないのか？

主な発見

• タイマーに基づく制御ではサイズ恒常性を達成できない：細胞間のサイズ変動は時間とともに無限大に発散し、モーメントが有界でないことを意味する。
• サイズ依存の成長率またはサイズ依存の分裂率は、本稿で導出された特定の数学的条件を満たせば、細胞間のサイズ変動を有界に保つことができる。
• タイマー系においては、平均細胞サイズは細胞周期持続時間の変動係数（CV_Ti）に依存するが、分割ノイズ（CV_β）とは無関係である。
• サイズに基づく分裂機構では、平均細胞サイズは分割誤差（CV_β）の増加に伴って減少する。これはノイズ感受性における重要な差を示している。
• アドゥーラー・モデルおよびサイズラー・モデルが、導出されたサイズ恒常性の条件と整合することが示され、フレームワークの生物学的妥当性が裏付けられた。
• 細胞サイズの2次モーメントは、細胞周期持続時間の3次モーメント（⟨T_i³⟩）と分割のばらつき（CV²_β）に依存し、CV²_vの明示的表現が導出された。