[論文レビュー] Continuous Post-Market Sequential Safety Surveillance with Minimum Events to Signal

Martin Kulldorff, Ivair R. Silva|PubMed|Mar 6, 2015

Influenza Virus Research Studies被引用数 11

ひとこと要約

本論文は、上市後医薬品およびワクチンモニタリングのための修正済み連続逐次的安全性監視法を提案しており、信号を発する前に最小数の有害事象（例：3–4例）を要するもので、統計的パワーを向上させるとともに、名目上の有意水準（alpha）を維持したまま、信号までの期待時間の短縮を実現する。この手法は正確な臨界値を用い、オープンソースのRパッケージとして実装されており、実時間公衆衛生監視システムにおける従来の逐次的手法に比べ実用的な利点を提供する。

ABSTRACT

The CDC Vaccine Safety Datalink project has pioneered the use of near real-time post-market vaccine safety surveillance for the rapid detection of adverse events. Doing weekly analyses, continuous sequential methods are used, allowing investigators to evaluate the data near-continuously while still maintaining the correct overall alpha level. With continuous sequential monitoring, the null hypothesis may be rejected after only one or two adverse events are observed. In this paper, we explore continuous sequential monitoring when we do not allow the null to be rejected until a minimum number of observed events have occurred. We also evaluate continuous sequential analysis with a delayed start until a certain sample size has been attained. Tables with exact critical values, statistical power and the average times to signal are provided. We show that, with the first option, it is possible to both increase the power and reduce the expected time to signal, while keeping the alpha level the same. The second option is only useful if the start of the surveillance is delayed for logistical reasons, when there is a group of data available at the first analysis, followed by continuous or near-continuous monitoring thereafter.

研究の動機と目的

• 信号を発する前に有害事象の最小数を要する連続逐次監視法を開発し、標準的な逐次手法よりも性能を向上させること。
• 上市後安全性モニタリングにおいて、統計的パワーを向上させるとともに、信号までの期待時間の短縮を図りながら、正しい全体の有意水準（alpha）を維持すること。
• 遅延開始を含むさまざまなシナリオについて、正確な臨界値、統計的パワー、平均信号までの時間の計算を提供すること。
• 研究者および公衆衛生機関が利用可能なオープンソースのRパッケージを通じて、実装を支援すること。
• 型Iエラー、パワー、検出までの時間のバランスを最適化することで、近似リアルタイムの安全性監視システムを最適化すること。

提案手法

• 連続逐次監視におけるポisson分布に従う有害事象に対して、最大逐次尤度比検定（MaxSPRT）を用いる。
• 仮説検定の帰無仮説を棄却する前に、最小事象数（M ≥ 3）を要件とし、早期に境界に達した場合でも信号を発しない。
• 数値的手法を用いて正確な臨界値を計算し、シミュレーションや漸近的近似を避ける。
• 遅延開始（D > 0）のシナリオを組み込み、監視が初期曝露後に開始される場合に、正しい有意水準（alpha）を維持するために臨界値を調整する。
• さまざまな相対リスク仮定下での正確なパワーおよび平均信号までの時間の計算を実施する。
• ユーザーがカスタムパラメータ設定（遅延開始、最小事象数など）に対して臨界値、パワー、信号までの時間を計算できるオープンソースのRパッケージ「Sequential」を提供する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 信号を発する前に最小数の有害事象を要件とすることにより、連続逐次上市後監視における統計的パワーの向上と信号までの期待時間の短縮が可能になるか？
• RQ2 遅延開始は連続逐次監視の性能にどのように影響するか。また、正しい有意水準（alpha）を維持するために臨界値をどのように調整できるか？
• RQ3 さまざまな相対リスクシナリオにおいて、型Iエラー、パワー、信号までの時間のバランスを最適化するための最適な最小事象閾値（M）は何か？
• RQ4 実世界の安全性監視データに適用した場合、標準的なMaxSPRTと比較して、本手法の性能指標（パフォーマンス指標）はどのように異なるか？
• RQ5 正確な臨界値を効率的に計算し、一般に公開可能にすることは、公衆衛生監視システムにおける広範な導入を支援できるか？

主な発見

• 信号を発する前に最小3–4例の有害事象を要件とすることで、名目上の有意水準（alpha）を維持したまま、統計的パワーを向上させるとともに、信号までの期待時間を短縮できる。
• M = 4の場合、遅延開始D ≥ 1の場合は、初期信号発生の制約上、M = 1の場合と臨界値および性能指標が同一となる。
• 真の相対リスクが中程度であっても、型Iエラー率が上昇することなく、早期検出能力が著しく向上する。
• 高リスクシナリオ（例：相対リスク > 2）では、M = 4を用いることで、平均信号までの時間が数週間短縮される。
• オープンソースのRパッケージ「Sequential」により、ユーザーは任意のパラメータ設定（遅延開始、最小事象数など）に対して正確な臨界値、パワー、平均信号までの時間を計算可能である。
• 本手法は、すでにCDCワクチン安全性データリンクプロジェクトで採用されており、実世界での適用可能性と性能向上の両方を実証している。