[論文レビュー] Continuous time Gaussian process dynamical models in gene regulatory network inference

Atte Aalto, Lauri Viitasaari+3 more|arXiv (Cornell University)|Aug 24, 2018

Gaussian Processes and Bayesian Inference参考文献 51被引用数 11

ひとこと要約

この論文は、ガウス過程構造をもつ駆動関数をもつ確率微分方程式で遺伝子発現ダイナミクスをモデル化する連続時間ガウス過程動的モデル（GPDM）に基づく、ベイジアン遺伝子調節ネットワーク推定手法BINGOを提案する。MCMCによる連続的経路のサンプリングを可能にし、微分係数推定を回避することで、疎で低解像度の時系列データにおいて、最先端の手法を上回る性能を達成する。

ABSTRACT

One of the focus areas of modern scientific research is to reveal mysteries related to genes and their interactions. The dynamic interactions between genes can be encoded into a gene regulatory network (GRN), which can be used to gain understanding on the genetic mechanisms behind observable phenotypes. GRN inference from time series data has recently been a focus area of systems biology. Due to low sampling frequency of the data, this is a notoriously difficult problem. We tackle the challenge by introducing the so-called continuous-time Gaussian process dynamical model, based on Gaussian process framework that has gained popularity in nonlinear regression problems arising in machine learning. The model dynamics are governed by a stochastic differential equation, where the dynamics function is modelled as a Gaussian process. We prove the existence and uniqueness of solutions of the stochastic differential equation. We derive the probability distribution for the Euler discretised trajectories and establish the convergence of the discretisation. We develop a GRN inference method called BINGO, based on the developed framework. BINGO is based on MCMC sampling of trajectories of the GPDM and estimating the hyperparameters of the covariance function of the Gaussian process. Using benchmark data examples, we show that BINGO is superior in dealing with poor time resolution and it is computationally feasible.

研究の動機と目的

• 低時間分解能および高ノイズを伴う時系列データから遺伝子調節ネットワーク（GRNs）を推定する課題に対処すること。
• 既存のGRN推定手法で生じるバイアスと不安定性を引き起こす、疎なデータからの微分係数推定の限界を克服すること。
• 遺伝子発現ダイナミクスを確率微分方程式に従う連続的経路としてモデル化する非パrametricかつ確率的フレームワークを構築すること。
• ベイジアンサンプリングを用いてネットワークトポロジーと潜在的経路を同時に推定することで、耐性性と不確実性の定量化を向上させること。
• 利用可能な場合、時系列データとステディステートデータを統合して、ネットワーク再構築性能を向上させること。

提案手法

• 遺伝子発現を非線形SDE：dx = f(x)dt + dw で記述する連続時間確率過程としてモデル化する。ここでf(x)はベクトル値ガウス過程である。
• 調節相互作用に関する事前信念を反映する共分散関数を用いて、駆動関数f(x)をゼロ平均ガウス過程として定義する。
• SDEの解の存在および一意性を証明し、オイラー離散化が連続過程に収束することを確立する。
• 潜在的発現経路と観測値のための結合確率分布p(x|θ, Y) ∝ p(y|x,θ)p(x|θ)を導出する。これにより、潜在的遺伝子発現経路のMCMCサンプリングが可能になる。
• MCMCを用いて経路をサンプリングし、ガウス過程共分散関数のハイパーパramータを推定することでネットワーク推定を実行する。
• 利用可能な場合、ステディステート測定値を尤度モデルに統合して推定精度を向上させる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 低サンプリング周波数の時系列データにおいて、連続時間GPベースの動的モデルは、既存のGRN推定手法を上回る性能を示せるか？
• RQ2 ノイズが多く疎な時系列データからの直接的な微分係数推定を回避することで、より正確かつ耐性性の高いネットワーク再構築が可能になるか？
• RQ3 時系列データとステディステート測定値を組み合わせた混合データタイプに対して、この手法はどの程度の性能を示すか？
• RQ4 経路サンプリングが、調節リンクの不確実性定量化および信頼性推定に与える影響はいかほどか？
• RQ5 数千の遺伝子を含む高次元GRNに対しても、この手法はスケーラブルか？

主な発見

• BINGOは、ベンチマークデータセットIRMAおよびDREAM4において、dynGENIE3、ELM-GRNNminer、TD-ARACNEといった最先端手法をAUCおよびF1スコアで上回り、特に低サンプリング解像度下で顕著な優位性を示した。
• IRMAデータセットでは、事後確率閾値が0.25〜0.45の間で5つの真陽性と1つの偽陽性を達成し、閾値が0.66〜0.85のときには6つの真陽性と4つの偽陽性を記録した（完全なデータを用いた場合）。
• 事後確率ヒストグラムが真陽性リンクと偽陽性リンクの間に明確な分離を示しており、BINGOはIRMAネットワークの正しい調節構造を高い信頼性で同定した。
• BINGOは低時間分解能に対して耐性性を示した。時系列データを平均化してサンプリング周波数を低下させても、高い性能を維持した。
• 2000変数のネットワークに対して、21時点の時系列が5本のデータセットを用いて、24時間以内に成功裏に推定を完了した。これは高次元系においても計算的に実行可能であることを示している。
• リンクの事後分布を用いた不確実性定量化が可能であり、信頼性に基づく予測相互作用のフィルタリングが可能になった。