[論文レビュー] Control of tumour growth distributions through kinetic methods

Luigi Preziosi, Giuseppe Toscani+1 more|arXiv (Cornell University)|Jun 11, 2020

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 56被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、腫瘍サイズ分布をミクロな相互作用を通じて記述する、腫瘍成長の新規力学的モデルを提案する。変数係数を有する Fokker–Planck 方程式へのスケーリングにより、制御がドリフト作用素を変更し、脂肪尾を持つ一般化されたガンマ分布からスリムな尾を持つ分布へと平衡分布をシフトさせることを示し、巨大で制御不能な腫瘍のリスクを顕著に低減する。

ABSTRACT

The mathematical modeling of tumor growth has a long history, and has been mathematically formulated in several different ways. Here we tackle the problem in the case of a continuous distribution using mathematical tools from statistical physics. To this extent, we introduce a novel kinetic model of growth which highlights the role of microscopic transitions in determining a variety of equilibrium distributions. At variance with other approaches, the mesoscopic description in terms of elementary interactions allows to design precise microscopic feedback control therapies, able to influence the natural tumor growth and to mitigate the risk factors involved in big sized tumors. We further show that under a suitable scaling both the free and controlled growth models correspond to Fokker--Planck type equations for the growth distribution with variable coefficients of diffusion and drift, whose steady solutions in the free case are given by a class of generalized Gamma densities which can be characterized by fat tails. In this scaling the feedback control produces an explicit modification of the drift operator, which is shown to strongly modify the emerging distribution for the tumor size. In particular, the size distributions in presence of therapies manifest slim tails in all growth models, which corresponds to a marked mitigation of the risk factors. Numerical results confirming the theoretical analysis are also presented.

研究の動機と目的

• 細胞レベルの相互作用に基づく、ミクロスコピックな力学的モデルを用いて腫瘍成長を記述し、決定論的ODEに代わるものとする。
• 従来のODEベースの成長モデルの限界を克服する。特に、生物学的不確実性に対処しづらく、細胞レベルの治療法とマクロスコピックな結果との直接的な関連性を欠いている点を改善する。
• 力学的フレームワークにおける遷移率の変更を通じて、腫瘍サイズ分布に直接的な影響を与える微視的フィードバック制御戦略を設計する。
• スケーリングの下で得られる Fokker–Planck 方程式を分析し、制御がドリフトおよび拡散係数をどのように変化させるかを特定し、平衡分布の形状を理解する。
• 制御された腫瘍成長が、スリムな尾を持つ分布を生じさせることを示し、治療的に困難な巨大腫瘍の発生リスクが顕著に低減されることを示す。

提案手法

• 環境的要因や確率的揺らぎの影響を受ける基本的な増殖および死滅遷移に基づき、腫瘍サイズの時間発展を記述するボルツマン型力学的モデルを構築する。
• 微視的増殖ダイナミクスを符号化する遷移関数を定義し、分布関数のミクロスコピック発展方程式を導出する。
• 流体力学的スケーリング極限を適用し、変数係数を有する拡散およびドリフト項を持つ Fokker–Planck 型方程式を導出する。これにより、確率的増殖過程を捉える。
• 治療的介入をモデル化するため、ドリフト項に加法的および乗法的制御を導入し、パラメータ α(t) および xL(t) に明示的な時間依存性を付与する。
• 制御および非制御モデルの定常解を一般化されたガンマ分布として特徴づけ、自由状態では脂肪尾、制御状態ではスリムな尾を持つ分布を示す。
• 数値シミュレーションにより理論的予測を検証し、制御が巨大な腫瘍サイズから分布を著しくシフトさせることを示す。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どのようにして、微視的細胞相互作用および環境の揺らぎを反映する腫瘍成長の力学的モデルを構築できるか？
• RQ2 フィードバック制御が、特に尾の挙動に注目した腫瘍サイズの定常分布に与える影響は何か？
• RQ3 力学的モデルのスケーリング極限が、変数係数を有する Fokker–Planck 方程式を導くプロセスは何か？ そして、腫瘍サイズダイナミクスにどのような意味を持つのか？
• RQ4 制御が Fokker–Planck 方程式におけるドリフト作用素をどのように変更するか？ そして、その変更が平衡分布の出現に与える影響は何か？
• RQ5 制御モデルが、非制御状態と比較して巨大腫瘍の発生リスクが低減されるスリムな尾を持つ分布を生成できるか？

主な発見

• 非制御成長モデルでは、定常状態の分布が一般化されたガンマ分布であり、脂肪尾を持つため、巨大な腫瘍サイズをとる確率が高くなる。
• 提案された制御戦略の下では、平衡分布がスリムな尾を持つものにシフトし、巨大で危険なサイズの腫瘍に達する可能性が顕著に低減される。
• 制御機構は、Fokker–Planck 方程式におけるドリフト作用素を変更し、腫瘍サイズ分布の形状を再構築する主要因であることが示された。
• 力学的モデルのスケーリング極限により、変数係数を有する拡散およびドリフト項を持つ Fokker–Planck 方程式が得られ、微視的相互作用とマクロスコピックダイナミクスとの間の厳密な接続が可能になる。
• 数値結果により、制御モデルが巨大腫瘍に関連するリスク要因を顕著に緩和することが確認され、尾の挙動の変化によって裏付けられている。
• 本モデルは、細胞レベルの治療的行動とマクロスコピックな結果との間の原理的枠組みを提供し、分布の性質を明示的に制御することで、治療スケジュールの最適化に道を拓く。