[論文レビュー] Controlling mRNA Translation

Yoram Zarai, Michael Margaliot+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 6, 2016

RNA and protein synthesis mechanisms被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、mRNA翻訳の制御を、リボソームフローモデル（RFM）—mRNA鎖に沿ったリボソーム密度をモデル化する常微分方程式系—を用いて研究している。すべての遷移レートが時間変化する場合、任意の所望するリボソーム密度プロファイルおよびタンパク質産生レートを達成できることを証明している。一方、1つのレートしか制御しない場合、固定されたレートによって定まる範囲内で産生レートを制御可能であることが示された。

ABSTRACT

The ribosomal density along the coding region of the mRNA molecule affect various fundamental intracellular phenomena including: protein production rates, organismal fitness, ribosomal drop off, and co-translational protein folding. Thus, regulating translation in order to obtain a desired ribosomal profile along the mRNA molecule is an important biological problem. We study this problem using a model for mRNA translation, called the ribosome flow model (RFM). In the RFM, the mRNA molecule is modeled as chain of n sites. The n state-variables describe the ribosomal density profile along the mRNA molecule, whereas the transition rates from each site to the next are controlled by n+1 positive constants. To study the problem of controlling the density profile, we consider some or all of the transition rates as time-varying controls. We consider the following problem: given an initial and a desired ribosomal density profile, determine the time-varying values of the transition rates that steer the RFM to this density profile, if they exist. Specifically, we consider two control problems. In the first, all transition rates can be regulated and the goal is to steer the ribosomal density profile and the protein production rate from a given initial value to a desired value. In the second, a single transition rate is controlled and the goal is to steer the production rate to a desired value. In the first case, we show that the system is controllable, i.e. the control is powerful enough to steer the RFM to any desired value, and we provide closed-form expressions for constant control functions (or transition rates) asymptotically steering the RFM to the desired value. For the second problem, we show that the production rate can be steered to any desired value in a feasible region determined by the other, constant transition rates. We discuss some of the biological implications of these results.

研究の動機と目的

• リボソーム密度プロファイルをmRNAに沿って制御し、タンパク質産生を最適化し、共同翻訳折りたたみを促進する生物学的課題に取り組む。
• リボソームフローモデル（RFM）における時間変動する遷移レートが、初期リボソーム密度プロファイルから所望のプロファイルにシステムを誘導できるかどうかを特定する。
• 異なる制御構成における所望のタンパク質産生レートを達成する制御則の実現可能性と構造を調査する。
• すべての遷移レートを制御する場合と、1つのレートのみを制御する場合の、システムの可制御性および産生レート到達可能性への影響を分析する。

提案手法

• リボソームフローモデル（RFM）を用いて、mRNA翻訳を連続時間で確定的システムとしてモデル化し、n個の部位におけるリボソーム密度が常微分方程式に従って変化するように定式化する。
• 隣接するリボソーム部位間の遷移レートを時間変動する制御入力として表現し、リボソームフローの動的制御を可能にする。
• 2つの制御問題を定式化する：完全制御（すべてのレートを調整可能）と単一レート制御（1つのレートのみ変更可能、他のレートは固定）であり、両者とも所望のリボソーム密度および産生レートに到達することを目的とする。
• 数学的解析を用いて、完全制御下でのRFMの可制御性を証明し、所望の状態に漸近的に誘導する定数制御入力の閉形式表現を導出する。
• 残りのレートが固定されている場合のタンパク質産生レートの実現可能領域を、固定されたレートに基づいて特定する。
• 力学系理論を用いて、制御入力下での安定性、収束性、および所望の状態への到達可能性を分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 時間変動する遷移レートを用いることで、リボソームフローモデル（RFM）は任意の初期リボソーム密度プロファイルから任意の所望のプロファイルに誘導可能か？
• RQ2 1つの遷移レートしか制御しない場合、実現可能なタンパク質産生レートの集合は何か？ そして、固定されたレートにどのように依存するか？
• RQ3 定数遷移レートが、所望のリボソーム密度および産生レートに漸近的に到達できる条件は何か？
• RQ4 非線形ダイナミクスおよび密度依存遷移を有するRFMが、どのようにして可制御性を実現できるか？
• RQ5 可調節可能な遷移レートを用いてリボソーム密度プロファイルおよびタンパク質出力を制御可能であるという事実の生物学的意味は何か？

主な発見

• すべての遷移レートが時間変化する場合、RFMは完全に可制御であり、任意の所望のリボソーム密度プロファイルおよびタンパク質産生レートを漸近的に達成可能である。
• 所望の定常状態密度および産生レートに到達する定数遷移レートの閉形式表現が存在し、予測可能な制御設計が可能である。
• 1つの遷移レートしか制御しない場合、固定されたレートによって定まる範囲内でのみタンパク質産生レートを制御可能であり、その範囲外には到達できない。
• 単一レート制御下での産生レートの実現可能領域は有界であり、固定された遷移レートの値に連続的に依存する。
• 定数制御入力下でも、システムは所望の状態に収束するため、実用的安定性および初期条件に対するロバストネスが示された。
• 結果から、合成生物学の応用において、チューナブルな遷移レートを活用して所望の翻訳ダイナミクスおよび出力レベルを持つmRNA配列を設計可能である可能性が示唆された。