[論文レビュー] Cooperativity, sensitivity and noise in biochemical signaling

William Bialek, Sima Setayeshgar|ArXiv.org|Dec 31, 2005

Advanced Biosensing Techniques and Applications被引用数 4

ひとこと要約

この論文は、生化学的シグナリングにおける協同性が応答感度を向上させるが、リガンド濃度の拡散ノイズによって定まる根本的な検出限界を低下させないことを示している。協同性は運動的ノイズを抑制するが、Berg-Purcellの拡散ノイズ床は変更不可能であり、協同的システムは原理的に非協同的システムより小さな信号を検出できない。

ABSTRACT

Cooperative interactions among the binding of multiple signaling molecules is a common mechanism for enhancing the sensitivity of biological signaling systems. It is widely assumed that this increase in sensitivity of the mean response implies the ability to detect smaller signals. We show that, quite generally, there is a component of the noise in such systems that can be traced to the random arrival of the signaling molecules at their receptor sites, and this diffusive noise is not reduced by cooperativity. Cooperativity makes it easier for real systems to reach this physical limit, but cannot reduce the limit itself.

研究の動機と目的

• リガンド受容体結合における協同性が、微小な濃度変化の検出を制限する根本的なノイズ床を低減するかどうかを調査すること。
• 協同的システムが拡散および熱的ゆらぎによって定まる物理的検出限界を超過できるかどうかを特定すること。
• 分子センシングにおける協同性の役割とBerg-Purcellのノイズ限界を統合すること。
• 内部受容体状態および結合動態がシグナリング応答のノイズに与える寄与を分析すること。
• 拡散ノイズ床が、高次の協同性があっても絶対的な限界であることを確立すること。

提案手法

• 統計力学および自由エネルギー・ランドスケープを用いて、複数の結合状態を持つ受容体系を形式化した。
• フラクチュエーション・ドレシスチューション定理を適用し、受容体占有状態のゆらぎと応答感度・ノイズの関係を関連づけた。
• 化学ポテンシャルおよびリガンド濃度の変化に対する受容体状態集団の感受性を導出した。
• 周波数領域解析を用いてノイズパワー・スパクトラムを計算し、有効な濃度ノイズ床を抽出した。
• 拡散ノイズ（Berg-Purcell限界）と結合・解離ダイナミクスに起因する運動的ノイズを分離する一般化されたノイズモデルを導入した。
• 明示的な速度定数および協同性パラメータを有する転写因子結合の二状態モデルを用いて、結果の妥当性を検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 リガンド結合における協同性は、生化学的シグナリングにおける濃度検出の根本的物理的限界を低減できるか？
• RQ2 協同性は、リガンド濃度の微小変化に対する受容体占有状態のノイズにどのように影響するか？
• RQ3 協同的システムは、Berg-Purcellの拡散ノイズ限界にどの程度まで近づけるか？
• RQ4 分子センシングにおいて、結合・解離に起因する運動的ノイズが拡散ノイズに対して果たす寄与はどの程度か？
• RQ5 協同性を高めても克服できない物理的限界が信号検出に存在するか？

主な発見

• 協同性は信号検出限界における運動的ノイズ寄与を低減するが、リガンド拡散によって定まる拡散ノイズ床を低下させることはできない。
• 濃度検出の物理的限界は、Berg-Purcellの式 $ \Delta c / \bar{c} \sim 1 / \sqrt{D \ell \bar{c} \tau_{\rm avg}} $ で与えられ、協同性によって変更されない。
• 高い協同性結合部位数 $ N_r $ を有する場合、運動的ノイズ項は無視可能になり、拡散ノイズ限界に近づける。
• 受容体応答のノイズは、2つの項から構成される：1つはリガンドの拡散的到着によるもの（Berg-Purcell限界）、もう1つは内部受容体ダイナミクスに起因するもので、協同性がこれを抑制する。
• 任意に高い協同性であっても、システムは拡散ノイズ床以下の濃度変化割合を検出できない。
• フラクチュエーション・ドレシスチューション定理により、受容体占有状態のノイズは熱力学的に制約されており、増幅のみでは低減できないことが確認された。