[論文レビュー] Correlation-sharing for detection of differential gene expression

Robert Tibshirani, Larry Wasserman|ArXiv.org|Aug 2, 2006

Gene expression and cancer classificationBiochemistry, Genetics and Molecular Biology参考文献 10被引用数 22

ひとこと要約

本稿では、生物学的経路における共発現を活用して、相関近傍内の遺伝子のt統計量を平均化することで、差別発現遺伝子の検出を向上させる相関共有法を提案する。標準的なt統計量のしきい値設定と比較して、特に差別発現遺伝子が相関を持つ場合に偽発見率（FDR）を低減する。マイクロアレイおよび質量分析法を用いたタンパク質データなど、他のデータタイプに対しても拡張可能である。

ABSTRACT

We propose a method for detecting differential gene expression that exploits the correlation between genes. Our proposal averages the univariate scores of each feature with the scores in correlation neighborhoods. In a number of real and simulated examples, the new method often exhibits lower false discovery rates than simple t-statistic thresholding. We also provide some analysis of the asymptotic behavior of our proposal. The general idea of correlation-sharing can be applied to other prediction problems involving a large number of correlated features. We give an example in protein mass spectrometry.

研究の動機と目的

• 遺伝子間の相関を活用することで、マイクロアレイデータにおける差別発現遺伝子の検出を改善すること。
• 従来のt統計量のしきい値設定と比較して、遺伝子選択における偽発見率（FDR）を低減すること。
• 任意のクラスタリングパラメータを必要とせず、局所的な相関構造に適応可能な、堅牢で単純な手法を開発すること。
• 2群比較以外のアウトカム、例えば生存時間データや連続的応答変数に対してもこの手法を拡張すること。
• 本手法を実際のマイクロアレイデータおよびシミュレーテッドマイクロアレイデータ、およびタンパク質質量分析法データに対して検証すること。

提案手法

• 各遺伝子について、標準的な2標本t統計量を計算する。
• 各遺伝子について、遺伝子iとの相関が$ \geq \rho $である遺伝子の集合として、相関近傍$ C_\rho(i) $を定義する。
• 各遺伝子について、$ u_i = \max_{\rho \in [0,1]} \text{ave}_{j \in C_\rho(i)} |T_j| $を計算し、平均絶対t統計量を最大にする$ \rho $を選択する。
• 相関共有スコアを$ r_i = \text{sign}(T_i) \cdot u_i $として定義し、方向性を保持する。
• $ |r_i| > c $を満たす遺伝子を有意とし、パーミュテーションに基づくFDR推定を用いる。
• t統計量を適切なスコア統計量（例：生存時間の場合は部分尤度）に置き換えることで、2群比較および生存時間アウトカムに本手法を適用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子の相関を活用することで、単変量t統計量のしきい値設定と比較して、差別発現遺伝子の検出を改善できるか？
• RQ2 非ノンブル遺伝子間の残差相関構造が、相関共有法の性能にどのように影響するか？
• RQ3 検出力の最大化に最も適した近傍サイズと相関しきい値$ \rho $は何か？
• RQ4 真の差別発現がスパースでクラスタリングされている場合、相関共有法は低偽発見率を維持できるか？
• RQ5 生存時間や連続的応答変数などの2群比較以外のアウトカムに対しても、本手法を一般化できるか？

主な発見

• 相関を持つ非ノンブル遺伝子を含むシミュレーテッドデータにおいて、相関共有法は標準的なt統計量のしきい値設定と比較して、偽陽性と偽陰性の両方を低減した。
• 非ノンブル遺伝子がグループ効果の前段階で相関がなかった場合、相関共有法の優位性は消失した。これは、非ノンブル遺伝子間に相関が存在することが本手法の有効性に不可欠であることを確認した。
• 皮膚がん、乳がん、BRCA、リンパ腫の4つの実際のがんデータセットにおいて、相関共有法は、さまざまなしきい値設定において一貫してFDRを低減し、検出力を向上させた。
• 皮膚がんデータセットでは、相関共有法により100個の遺伝子が選択され、そのうち18個はt統計量単独では検出されなかった。これは感度の向上を示している。
• タンパク質質量分析法データでは、相関が高い近隣ピークからの信号を平均化することで、相関共有法がより関連性の高いピークを同定した。
• 漸近的解析により、近傍サイズを適応的に選択した場合、特に典型的な相関構造下では、検定統計量の非 centrality が向上することが示された。