[論文レビュー] Correlative-causative structures and the 'pericause': an analysis of causation and a model based on cellular biology

Sepehr Ehsani|arXiv (Cornell University)|Oct 1, 2013

Bioinformatics and Genomic Networks参考文献 14被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、細胞生物学における相関データを通じて因果関係をモデル化することによって、複雑な生物学的システムにおける因果効果を仲介する文脈的枠組み「pericause」を導入する。相関と因果の区別を形式的に定式化する構造を提示し、共通疾患における多様な上流要因が、pericausal環境内での共有された表現型的結果を生じる仕組みを説明する。

ABSTRACT

The advent of molecular biology has led to the identification of definitive causative factors for a number of diseases, most of which are monogenic. Causes for most common diseases across the population, however, seem elusive and cannot be pinpointed to a limited number of genes or genetic pathways. This realization has led to the idea of personalized medicine and treating each case individually. Nevertheless, since each common disease appears to have the same endpoint and phenotypic features in all diagnosed individuals, the search for a unifying cause will still continue. Given that multivariate scientific data is of a correlative nature and causation is always inferred, a simple formalization of the general structure of cause and correlation is presented herein. Furthermore, the context in which a causal structure could take shape, termed the 'pericause', is proposed as a tractable and uninvestigated concept which could theoretically play a crucial role in determining the effects of a cause.

研究の動機と目的

• 単一の遺伝的トリガーが存在しないにもかかわらず、共通で多因子性の疾患における統一的病因を同定する課題に取り組むこと。
• 特に高次元で多変量の測定を伴うシステムにおいて、相関的関係と因果的関係の区別を形式化すること。
• 生物学的ネットワークにおける因果効果の現れ方を文脈的に説明するための、新たな理論的構造として「pericause」を提唱すること。
• 多様な下流要因に起因するが、個々の個人において一貫した表現型的結果を示す疾患を説明する、細胞生物学に基づくモデルを構築すること。
• 個別化された病因と共有される疾患の終末経路を調和させる、個人化医療のための枠組みを提供すること。

提案手法

• 生物学的システムにおける相関パターンと実際の因果メカニズムの区別を可能にする、因果関係の形式的構造を提唱する。
• 因果効果が相関データから生じるための動的で文脈依存の環境として「pericause」を導入する。
• 特にシグナル伝達および制御ネットワークの原則を用いて、因果関係をモデル化し、多様な上流入力が同一の表現型的出力をもたらす仕組みを模擬する。
• 単一遺伝子原因が存在しない共通疾患にこのモデルを適用し、ネットワークレベルの分析を用いて因果経路を推定する。
• 複数の遺伝的および環境的要因が、pericausal枠組みを通じて共通の疾患表現型へと収束する仕組みを、システムレベルでマッピングする。
• 計算モデルではなく概念的枠組みを採用し、生物学的システムにおける因果関係と相関の理論的統合に焦点を当てる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 多変量データを伴う複雑な生物学的システムにおいて、因果関係を形式的に相関から区別する方法は何か？
• RQ2 生物学的ネットワーク内で特定の効果を生じるための原因が機能する文脈的要因は何か。それらはどのようにモデル化できるか？
• RQ3 単一遺伝子原因が特定できないにもかかわらず、共通疾患が一貫した表現型を示すのはなぜか？
• RQ4 多様な病因が異なる個人において同じ疾患の結果をもたらすのを統一的枠組みが説明可能か？
• RQ5 「pericause」は、多様な生物学的入力に対して因果効果を仲介するために果たす役割は何か？

主な発見

• 「pericause」は、生物学的システムにおける相関データから因果効果が生じるための必要な文脈を提供する理論的構造として提唱される。
• 単一の遺伝的原因が存在しない疾患でも、pericausal環境によって仲介される統一的因果メカニズムが存在し、一貫した表現型的結果を説明できる。
• 相関データだけでは真の原因を同定できない。特に複雑で多変量のシステムでは、因果関係を推論するための形式的構造が不可欠である。
• 細胞ネットワークは、多様な上流要因が同一の下流表現型を生じる仕組みを理解するための妥当な生物学的モデルである。
• pericausal枠組みは、個別化された病因と共有される疾患の終末経路を調和させる理論的基盤を提供し、将来的なシステムレベルの疾患モデリングを支援する。
• このモデルは、複雑な疾患における因果関係が、個々の要因に起因するのではなく、その要因の相互作用がpericausal文脈内で生じることを示唆する。