[論文レビュー] Counterfactual Explanation with Multi-Agent Reinforcement Learning for Drug Target Prediction

Tri Minh Nguyen, Thomas P. Quinn+2 more|arXiv (Cornell University)|Mar 24, 2021

Computational Drug Discovery Methods被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、薬物とタンパク質の変更を共同で最適化することで、薬物-標的結合親和性モデルの反事後的説明を生成するマルチエージェント強化学習フレームワークであるMACDAを提案する。この手法は、DavisデータセットおよびABL1とニロチニブを用いたケーススタディを通じて、より簡潔で妥当な反事後的説明を達成し、サブスターラクチャー相互作用の解釈可能性が向上する。

ABSTRACT

Motivation: Many high-performance DTA models have been proposed, but they are mostly black-box and thus lack human interpretability. Explainable AI (XAI) can make DTA models more trustworthy, and can also enable scientists to distill biological knowledge from the models. Counterfactual explanation is one popular approach to explaining the behaviour of a deep neural network, which works by systematically answering the question "How would the model output change if the inputs were changed in this way?". Most counterfactual explanation methods only operate on single input data. It remains an open problem how to extend counterfactual-based XAI methods to DTA models, which have two inputs, one for drug and one for target, that also happen to be discrete in nature. Methods: We propose a multi-agent reinforcement learning framework, Multi-Agent Counterfactual Drug target binding Affinity (MACDA), to generate counterfactual explanations for the drug-protein complex. Our proposed framework provides human-interpretable counterfactual instances while optimizing both the input drug and target for counterfactual generation at the same time. Results: We benchmark the proposed MACDA framework using the Davis dataset and find that our framework produces more parsimonious explanations with no loss in explanation validity, as measured by encoding similarity and QED. We then present a case study involving ABL1 and Nilotinib to demonstrate how MACDA can explain the behaviour of a DTA model in the underlying substructure interaction between inputs in its prediction, revealing mechanisms that align with prior domain knowledge.

研究の動機と目的

• 高性能なブラックボックス型薬物-標的親和性（DTA）モデルにおける解釈可能性の欠如に対処すること。
• 薬物分子とタンパク質配列という2つの離散的入力をもつDTAモデルに、反事後的説明手法を拡張すること。
• より正確で人間が解釈可能な反事後的インスタンスを得るために、薬物およびタンパク質の変更を共同で最適化すること。
• 結合親和性予測に影響を与える薬物官能基とタンパク質アミノ酸残基のサブスターチャーレベルの相互作用を特定・抽出すること。
• 薬物-タンパク質複合体における生物学的に妥当な変更を反映する、安定的かつスケーラブルなフレームワークを提供すること。

提案手法

• MACDAは、薬物分子用とタンパク質配列用の2つのエージェントを有するマルチエージェント強化学習（MARL）フレームワークを採用する。
• 各エージェントは、原子・結合・アミノ酸残基・モチーフの追加または削除といった行動をとることで、反事後的インスタンスを生成する。
• 両エージェントは、結合親和性の変化を最大化するとともに、入力の変更量を最小化する共通の多目的報酬関数の下で協調して動作する。
• 離散的データに不適切な勾配ベースの手法を避けるために、分子および配列レベルの変更に適した離散的アクション空間を採用する。
• 反事後的生成は、モデルの予測シフトに従って誘導され、変更が顕著な出力変動を引き起こすことを保証する。
• 本手法により、両方の入力（薬物およびタンパク質）の共同最適化が可能となり、単一入力の反事後的生成による局所最適解を回避できる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 2つの離散的入力（薬物分子とタンパク質配列）をもつ薬物-標的結合親和性モデルに対して、反事後的説明を効果的に生成する方法は何か？
• RQ2 マルチエージェント強化学習は、単一入力または勾配ベースの手法に比べ、より簡潔で妥当な反事後的説明を生成できるか？
• RQ3 生成された反事後的説明は、薬物-タンパク質相互作用の既知の生物学的メカニズムをどの程度反映しているか？
• RQ4 薬物およびタンパク質の共同変更は、反事後的説明の安定性と解釈可能性にどのように影響するか？
• RQ5 このフレームワークは、DTAモデルの予測に寄与する主要なサブスターチャー相互作用を分離して強調できるか？

主な発見

• MACDAは、符号化類似度およびQEDスコアで測定した場合、説明の妥当性を損なわずに、より少ない変更で済む「より簡潔な」反事後的説明を生成する。
• フレームワークは、ニロチニブやアスシミニブの標的部位として知られる、ABL1のキーレジオン（LYS.247、GLU.286、VAL.448）を的確に同定した。
• ABL1-ニロチニブのケーススタディにおいて、MACDAは（トリフルオロメチル）ベンゼン基とGLU.286の間の相互作用が極めて重要であることを明らかにした。これは、結晶構造がそれらの間に水素結合を形成しているのと一致する。
• 反事後的説明から、ニロチニブのピリミジン基とMET.318との相互作用も、モデルの予測に顕著に寄与することが判明した。
• 本手法は安定した学習プロセスを示し、薬物およびタンパク質の変更を効果的に共同最適化した。これは、単一入力の反事後的生成で見られる不安定性を回避した。
• フレームワークは、薬物サブスターチャーとタンパク質アミノ酸残基の高次相互作用を的確に分離・解釈可能にし、生物学的妥当性とドメイン知識の検証を支援した。