[論文レビュー] Critical dynamics of gene networks is a mechanism behind ageing and Gompertz law

Dmitriy I. Podolskiy, I. Molodtcov+6 more|arXiv (Cornell University)|Feb 15, 2015

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms参考文献 62被引用数 15

ひとこと要約

本論文は、遺伝子調節ネットワーク（GRNs）における臨界的ダイナミクスが老化およびゴンペルツの死亡率法則を規定すると提案する。ドーパイラのトランスクリプトームおよびメタボロームデータを分析することで、著者らはGRNsが臨界に近い状態にあり、特徴的な時定数 $t_\alpha$ を持つ確率的指数不安定性を示すことを示した。この $t_\alpha$ は死亡率倍加時間（$t_{\text{MRDT}}$）と一致し、GRNの不安定性が年齢に伴う死亡率上昇を因果的に引き起こし、晩年における死亡率の減速を説明する。

ABSTRACT

Although accumulation of molecular damage is suggested to be an important molecular mechanism of aging, a quantitative link between the dynamics of damage accumulation and mortality of species has so far remained elusive. To address this question, we examine stability properties of a generic gene regulatory network (GRN) and demonstrate that many characteristics of aging and the associated population mortality rate emerge as inherent properties of the critical dynamics of gene regulation and metabolic levels. Based on the analysis of age-dependent changes in gene-expression and metabolic profiles in Drosophila melanogaster, we explicitly show that the underlying GRNs are nearly critical and inherently unstable. This instability manifests itself as aging in the form of distortion of gene expression and metabolic profiles with age, and causes the characteristic increase in mortality rate with age as described by a form of the Gompertz law. In addition, we explain late-life mortality deceleration observed at very late ages for large populations. We show that aging contains a stochastic component, related to accumulation of regulatory errors in transcription/translation/metabolic pathways due to imperfection of signaling cascades in the network and of responses to environmental factors. We also establish that there is a strong deterministic component, suggesting genetic control. Since mortality in humans, where it is characterized best, is strongly associated with the incidence of age-related diseases, our findings support the idea that aging is the driving force behind the development of chronic human diseases.

研究の動機と目的

• 遺伝子調節ネットワーク（GRN）のダイナミクスとゴンペルツの老化法則との因果的関係を確立すること。
• GRNsにおける臨界的ダイナミクスが年齢に伴う死亡率の指数的増加を説明できるかどうかを調査すること。
• 大規模集団で観察される晩年における死亡率の減速の原因を検討すること。
• ドーパイラにおけるトランスクリプトミクスおよびメタボロミクスプロファイルを通じて老化のバイオマーカーを同定すること。
• GRN安定性解析を通じて老化の決定論的および確率的要因を明らかにすること。

提案手法

• ドーパイラ・メラノガステルの年齢依存トランスクリプトームおよびメタボロームデータセットに適切な直交分解（POD）を適用した。
• 遺伝子発現および代謝プロファイルの自己相関関数を導出し、特徴的な不安定性時定数 $t_\alpha$ を抽出した。
• 臨界状態におけるGRNダイナミクスを記述する確率的フォッカー・プランク方程式を定式化し、ストレス要因のフラクチュエーションをモデル化した。
• ランジュバンおよび最初到達時間（FPT）アプローチを用いて、指数的不安定性を持つ確率的プロセスとして老化を記述した。
• FPT分布および生存確率から死亡率 $M(t)$ を計算し、晩年においてプラトーに収束することを示した。
• 有意なGRN成分およびそのヒトオthologに対してGOおよびKEGG経路強調解析を実施し、老化関連遺伝子および経路を同定した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 遺伝子調節ネットワークにおける臨界的ダイナミクスは、年齢依存の死亡率上昇のゴンペルツ法則を説明できるか？
• RQ2 GRN不安定性の特徴的な時定数 $t_\alpha$ は、老化種において死亡率倍加時間 $t_{\text{MRDT}}$ と等価か？
• RQ3 大規模集団において観察される晩年における死亡率の減速は、何によって引き起こされるか？
• RQ4 老化はどの程度、GRNの決定論的不安定性によって駆動されており、どの程度は不完全なレギュラトリ応答および環境ノイズに起因する確率的誤差によって駆動されているか？
• RQ5 ドーパイラにおける老化バイオマーカーとして特定された特定の遺伝子および代謝物質は何か？ それらのヒトオthologは何か？

主な発見

• ドーパイラの遺伝子および代謝ネットワークにおける特徴的な不安定性時定数 $t_\alpha$ は、種の死亡率倍加時間 $t_{\text{MRDT}}$ と一致しており、GRNの臨界性とゴンペルツ的死亡率との因果的関係を支持する。
• 死亡率 $M(t)$ は年齢とともに指数的に増加し、晩年においては $M(t \gtrsim t_{\text{ls}}) \sim 1/t_{\text{MRDT}}$ に漸近的に収束する。これはメドフィーおよびドーパイラの実証データと整合的である。
• 晩年における死亡率の減速は、最初到達時間および生存確率分布の指数的減衰に起因し、定常的な漸近的死亡率に至る。
• ゴンペルツの指数 $\alpha$ と晩年死亡率プラトー $M_\infty = \alpha$ は強く相関しており、特に $\alpha Z^2/\Delta \gtrsim 1$ を満たす短命種において顕著である。
• GRN不安定性ベクトル $b$ の主要成分として同定された遺伝子および代謝物質は、老化、代謝、ストレス応答関連経路に富んでおり、既知の老化関連ネットワークにおける有意なヒトオthologを有する。
• 本研究は、GRN臨界性による強い決定論的成分が老化に寄与していることを同定した一方で、不完全なレギュラトリ応答および環境ノイズに起因する確率的成分も認めている。