[論文レビュー] Currency metabolites and network representations of metabolism

Petter Holme, Mikael Huss|arXiv (Cornell University)|Jun 17, 2008

Computational Drug Discovery Methods被引用数 3

ひとこと要約

本論文は、代謝系のグラフベースのネットワーク表現4種類を評価し、生化学的反応をグラフとして最適にモデル化する方法を検討する。機能モジュールの重なりとコインヤスメタボライトの同定を評価した結果、反応に参加するすべての代謝物が互いに接続される物質ネットワーク（substance network）が、他のモデルよりも機能的・生化学的関連性をよりよく保持していることが判明した。

ABSTRACT

One approach to studying the system-wide organization of biochemistry is to use statistical graph theory. Even in such a heavily simplified method, which disregards most of the dynamic aspects of biochemistry, one is faced with fundamental questions, such as how the chemical reaction systems should be reduced to a graph retaining as much functional information as possible from the original reaction system. In such graph representations, should the edges go between substrates and products, or substrates and substrates, or both? Should vertices represent substances or reactions? Different definitions encode different information about the reaction system. In this paper we evaluate four different graph representations of metabolism, applied to data from different organisms and databases. The graph representations are evaluated by comparing the overlap between clusters (network modules) and annotated functions, and also by comparing the set of identified currency metabolites with those that other authors have identified using qualitative biological arguments. We find that a substance network, where all metabolites participating in a reaction are connected, is relatively better than others, evaluated both with respect to the functional overlap between modules and functions and to the number and identity of identified currency metabolites.

研究の動機と目的

• 統計的グラフ理論を用いて、システム代謝をモデル化する最適なグラフ表現を特定すること。
• ネットワークモデリングにおける根本的な設計選択を扱う：頂点が代謝物か反応か、エッジがどのように接続されるか。
• どのネットワークモデルがネットワークモジュール間の機能的整合性とアノテートされた生物学的機能を最もよく保持するかを評価すること。
• 各モデルで同定されたコインヤスメタボライトを、定性的な生物学的推論によって確立されたものと比較すること。
• 異なるネットワークトポロジーが代謝の機能的・生化学的組織をどれだけ正確に捉えられるかを評価すること。

提案手法

• 4つの異なるネットワーク表現を構築：(1) 前駆体-生成物エッジネットワーク、(2) 前駆体-前駆体ネットワーク、(3) 反応中心ネットワーク、(4) 反応ごとに代謝物が完全に接続される物質ネットワーク。
• 複数の生物およびデータベースからの代謝データを用いて各モデルを適用し、多系統的有効性を確保する。
• 各表現において、クラスタリングアルゴリズムを用いてネットワークモジュール（高密度に接続された部分グラフ）を同定する。
• 統計的または意味的類似度指標を用いて、ネットワークモジュールとアノテートされた生物学的機能との間の機能的重なりを測定する。
• 反応全体にわたり高頻度で接続されるノードとしてコインヤスメタボライトを同定し、それらの同定結果と数を、先行する生物学的研究と比較する。
• 各モデルの性能を、モジュールの機能的整合性と既知のコインヤスメタボライトの回復精度の両面から評価する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 どの代謝ネットワーク表現が、ネットワークモジュールとアノテートされた生物学的機能との間の機能的関係を最もよく保持するか？
• RQ2 反応中心型と代謝物中心型の異なるグラフ定義は、生物学的に意味のあるネットワークモジュールの同定にどのように影響するか？
• RQ3 どのネットワークモデルが、定性的な生物学的分析で定義された既知のコインヤスメタボライトを最も正確に同定するか？
• RQ4 ネットワークトポロジーの選択が、高頻度で接続され機能的に中心的な代謝物の検出にどの程度影響を与えるか？
• RQ5 動的または力学的パrameterを含まない純粋なトポロジカルネットワークモデルでも、代謝系組織の重要な特徴を捉えられるか？

主な発見

• 反応に参加するすべての代謝物が互いに完全に接続される物質ネットワークモデルは、ネットワークモジュールとアノテートされた生物学的機能との間の関連性を最もよくリンクするという優れた性能を示した。
• このモデルは、他の表現と比較して、ネットワーククラスタと既知の生物学的経路との間で高い機能的整合性を示した。
• 物質ネットワークは、既知のコインヤスメタボライトの数を多く同定し、それらの同定結果は定性的な生物学的推論で得られたものとよく一致した。
• 前駆体-生成物ネットワークや反応中心ネットワークなどの他のモデルは、生物学的に意味のあるクラスタを生成しにくく、重要なコインヤスメタボライトを効果的に回復できなかった。
• 結果から、反応内での代謝物間の完全な接続が、代謝成分の機能的統合をよりよく反映していることが示唆された。
• 本研究は、代謝のシステムレベル解析に、代謝物中心で完全に接続されたネットワークを用いることが、強固なフレームワークであるという実証的根拠を提供している。