[論文レビュー] De novo antibody design with SE(3) diffusion

Daniel Cutting, Frédéric A. Dreyer+3 more|arXiv (Cornell University)|May 13, 2024

Monoclonal and Polyclonal Antibodies Research被引用数 10

ひとこと要約

IgDiffは設計可能で新規のバックボーン構造を生成する抗体可変領域拡散モデルで、実験的発現を示し、抗体設計タスクにおいて最先端のバックボーン拡散モデルを上回る。

ABSTRACT

We introduce IgDiff, an antibody variable domain diffusion model based on a general protein backbone diffusion framework which was extended to handle multiple chains. Assessing the designability and novelty of the structures generated with our model, we find that IgDiff produces highly designable antibodies that can contain novel binding regions. The backbone dihedral angles of sampled structures show good agreement with a reference antibody distribution. We verify these designed antibodies experimentally and find that all express with high yield. Finally, we compare our model with a state-of-the-art generative backbone diffusion model on a range of antibody design tasks, such as the design of the complementarity determining regions or the pairing of a light chain to an existing heavy chain, and show improved properties and designability.

研究の動機と目的

• 構造ベースの生成モデルによる抗体の新規タンパク質設計を動機づける。
• SE(3)拡散を、ペアとなる重鎖と軽鎖の可変領域を扱えるよう拡張する。
• 生成された抗体の設計可能性、新規性、および実験的発現可能性を評価する。
• 抗体設計タスクにおいてIgDiffを最先端のバックボーン拡散モデルと比較する。
• 設計タスク（CDR設計、軽鎖ペアリング、CDRH3長さの変更）を提供し、性能を評価する。

提案手法

• ペアの重鎖/軽鎖を持つ抗体バックボーンにSE(3)拡散フレームワークを採用する（SE(3)^N）。
• バックボーンをSO(2)のねじれpsiを用いたN*, Cα*, C, O座標から構築されたSE(3)のフレームT_iとして表現する。
• リーマン幾何学的スコアベースモデルを用い、デノイズドスコアマッチング損失(L_DSM)で学習されたスコアネットワークs_thetaを用いる。
• 損失を並進成分と回転成分に分解(L_DSM = L_DSM^x + L_DSM^r)、t≈0付近で補助損失L_bbとL_2Dを追加してバックボーンの細かなディテールを向上させる。
• OASの合成抗体構造（ABB2-予測）で学習し、FrameDiffの重みを微調整する；チェーンブレークエンコーディングとチェーン種別マスキングを含む。
• 地理測地歩行を用いたEuler–MaruyamaによりSE(3)^Nでサンプリングを行い、予測されたトーションpsiからO原子を再構成する；逆折り畳みにはAbMPNNを用いて配列を予測する。

Figure 1: Left: Schematic representation of an antibody. Centre: Backbone atoms of the variable region, showing both a heavy (green) and light (blue) chain domain. Right: The parametrisation of residues into frames used by the diffusion model, with each frame consisting of four heavy atoms connected

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 IgDiffは妥当で設計可能かつ新規な重鎖・軽鎖ペアの抗体可変領域を生成できるか。
• RQ2 抗体設計タスクでIgDiffは既存のバックボーン拡散モデル（例：RFDiffusion）とどう比較されるか。
• RQ3 生成された抗体の設計可能性と新規性（二面角分布、CDRループのカノニカル形状）はどの程度か。
• RQ4 IgDiff生成抗体は高い発現量で発現可能か、抗体特異の逆折り畳みによる配列回収下で構造的一貫性を維持するか。
• RQ5 全CDR設計、軽鎖設計、CDRH3長さ変更といった設計タスクにおける条件付けはどれほど有効か。

主な発見

• IgDiffは参照抗体分布と良く一致する新規結合領域とバックボーンのジヘドラル角度を持つ非常に設計可能な抗体を生成する。
• 生成された抗体はRamachandran分布がOAS由来構造と一致し、ほとんどのサンプルで領域全体のscRMSDが< 2 Åを達成する。
• 生成抗体の約88%が領域別設計可能性テストを通過; 全可変ドメインにわたるRMSPEベースの整合性チェックを通過したのは79.1%である。
• 条件付けなしのIgDiff設計はCDRH3で顕著な新規性とCDRループ間の多様性を示し、最も近い訓練マッチへの平均CDRH3 RMSDは約1.39–1.50 Åである。
• 実験的検証: 選択された28の抗体配列が高収量で発現し、IgDiff設計の実用性を確認した。
• 条件付き設計タスクでは、IgDiffは自己一貫性(scRMSD)とカノニカルクラスター一致において大半の領域でRFDiffusionを上回る; 軽鎖設計およびCDRH3長さ変更で substantial improvements。

Figure 2: Examples of IgDiff generated antibody structures. Light chains are highlighted in blue, heavy chains in green. (A-B) Unconditionally generated antibodies. (A) IgDiff generated antibody (dark green/dark blue) compared to ABodyBuilder2 prediction on the lowest self-consistency RMSD sequence