[論文レビュー] De novo design of protein target specific scaffold-based Inhibitors via Reinforcement Learning

Andrew McNaughton, Mridula S. Bontha+3 more|arXiv (Cornell University)|May 21, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、3Dスキャフォールドに基づく生成モデルを用いて3D空間上で原子ごとに分子を構築することで、タンパク質標的特異的阻害剤を設計する強化学習フレームワーク、3D-MolGNN RLを提案する。3Dタンパク質パッチ幾何学と多目的報酬を統合し、結合親和性、効力、合成可能性を最適化し、既存のMpro阻害薬と比較してQEDが50%以上向上、溶解度が40%以上向上した。

ABSTRACT

Efficient design and discovery of target-driven molecules is a critical step in facilitating lead optimization in drug discovery. Current approaches to develop molecules for a target protein are intuition-driven, hampered by slow iterative design-test cycles due to computational challenges in utilizing 3D structural data, and ultimately limited by the expertise of the chemist - leading to bottlenecks in molecular design. In this contribution, we propose a novel framework, called 3D-MolGNN$_{RL}$, coupling reinforcement learning (RL) to a deep generative model based on 3D-Scaffold to generate target candidates specific to a protein building up atom by atom from the starting core scaffold. 3D-MolGNN$_{RL}$ provides an efficient way to optimize key features by multi-objective reward function within a protein pocket using parallel graph neural network models. The agent learns to build molecules in 3D space while optimizing the activity, binding affinity, potency, and synthetic accessibility of the candidates generated for infectious disease protein targets. Our approach can serve as an interpretable artificial intelligence (AI) tool for lead optimization with optimized activity, potency, and biophysical properties.

研究の動機と目的

• 従来の薬剤発見における遅い直感的設計サイクルと3D構造データの限られた活用が引き起こすボトルネックを解消すること。
• タンパク質標的構造を分子生成プロセスに直接統合することで、効率的で自動化されたリード最適化を可能にすること。
• 解釈可能なAIシステムを構築し、新たな高親和性阻害薬を生成し、生物学的物理的性質および合成可能性を最適化すること。
• 2D分子表現の限界を克服し、空間座標を用いた3Dでの分子生成をモデル化すること。
• SARS-CoV-2 Mproを標的にして、抗ウイルス阻害薬設計におけるフレームワークの有効性を実証すること。

提案手法

• 本手法は、コアスキャフォールドから3D空間上で原子ごとに分子を構築する3Dスキャフォールドに基づく生成モデル（3D-Scaffold）をエージェントとして用いる。
• 並列グラフニューラルネットワーク（GNN P）に基づく批判者モデルが、3D原子および残基レベルの表現を用いて、生成されたリガンドとタンパク質パッチ間の結合確率を予測する。
• フレームワークは、結合親和性、活性、効力、合成可能性を統合した多目的報酬関数を用い、強化学習エージェントをガイドする。
• 強化学習はエージェント・クリティック手法を用い、エージェントがGNN P批判者からのリアルタイムフィードバックに基づいて分子生成を最適化する。
• 本手法はタンパク質標的およびリガンドの3D構造データを活用し、空間的に情報に基づいた分子設計を可能にする。
• システムはエンドツーエンドに訓練され、特定のタンパク質標的に対して新規で妥当かつ薬物様性の高い分子を生成する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 コアスキャフォールドから3D空間上で分子を構築することで、強化学習フレームワークが新規で標的特異的阻害薬を効果的に生成できるか。
• RQ2 3Dタンパク質構造と多目的報酬を統合することで、2Dベースの手法と比較して生成阻害薬の質がどのように向上するか。
• RQ3 3D-MolGNN RLフレームワークは、QED、溶解度、合成可能性といった重要な薬物様性特性をどの程度向上させるか。
• RQ4 RLループに3D構造情報が組み込まれることで、生成化合物の妥当性、一意性、新規性にどのような影響を与えるか。
• RQ5 特定のタンパク質標的に対して、既存の2DベースのRL手法を上回る高親和性で生物学的物理的特性が最適化された阻害薬を生成できるか。

主な発見

• 3D-MolGNN RL R1モデルは、生成化合物において99.9%の妥当性、100%の一意性、99.9%の新規性を達成し、他の手法を上回った。
• 既存のMpro阻害薬と比較して、QED（リピンスキー則の適合性）が50%以上向上した。
• 3D-MolGNN RL R1が生成した上位候補において、予測溶解度（logS）が40%以上向上した。
• 合成可能性スコア（SA）が8%以上向上し、より良好な合成可能性を示した。
• 上位候補では親水性が50%以上向上し、溶解度および生体利用可能性の向上を示唆した。
• 3D構造データと多目的報酬の統合により、ベースラインの2DベースRL手法と比較して、生成分子の質と多様性が顕著に向上した。