[論文レビュー] Decoding asymptomatic COVID-19 infection and transmission

Rui Wang, Yuta Hozumi+2 more|arXiv (Cornell University)|Jul 2, 2020

SARS-CoV-2 and COVID-19 Research参考文献 37被引用数 5

ひとこと要約

本研究では、非構造的タンパク質6（NSP6）におけるSARS-CoV-2 11083G>T（L37F）変異が、無症候性感染およびウイルス伝播の低下と有意に関連していると特定した。20,656株の分離株のゲノタイピング、機械学習、トポロジカルネットワーク解析を用いて、著者らはL37FがNSP6の安定性と機能を低下させ、自己阻害調節に障害をきたし、低毒性化および伝播能の低下を引き起こすことを示した。

ABSTRACT

Coronavirus disease 2019 (COVID-19) is a continuously devastating public health and the world economy. One of the major challenges in controlling the COVID-19 outbreak is its asymptomatic infection and transmission, which are elusive and defenseless in most situations. The pathogenicity and virulence of asymptomatic COVID-19 remain mysterious. Based on the genotyping of 20656 Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) genome isolates, we reveal that asymptomatic infection is linked to SARS-CoV-2 11083G>T mutation, i.e., leucine (L) to phenylalanine (F) substitution at the residue 37 (L37F) of nonstructure protein 6 (NSP6). By analyzing the distribution of 11083G>T in various countries, we unveil that 11083G>T may correlate with the hypotoxicity of SARS-CoV-2. Moreover, we show a global decaying tendency of the 11083G>T mutation ratio indicating that 11083G>T hinders SARS-CoV-2 transmission capacity. Sequence alignment found both NSP6 and residue 37 neighborhoods are relatively conservative over a few coronaviral species, indicating their importance in regulating host cell autophagy to undermine innate cellular defense against viral infection. Using machine learning and topological data analysis, we demonstrate that mutation L37F has made NSP6 energetically less stable. The rigidity and flexibility index and several network models suggest that mutation L37F may have compromised the NSP6 function, leading to a relatively weak SARS-CoV subtype. This assessment is a good agreement with our genotyping of SARS-CoV-2 evolution and transmission across various countries and regions over the past few months.

研究の動機と目的

• 無症候性SARS-CoV-2感染の分子的基盤を調査すること。
• 特定のウイルス変異が病原性および伝播能の低下と相関するかどうかを特定すること。
• NSP6におけるL37F変異の機能的影響が、ウイルスタンパク質の安定性および自己阻害調節に与える影響を評価すること。
• ゲノタイピング、機械学習、トポロジカルデータ解析を統合し、ウイルスの進化および病原性をモデル化すること。
• SARS-CoV-2系統にわたる11083G>T変異の世界的な分布および進化的傾向を評価すること。

提案手法

• 20,656株のSARS-CoV-2ゲノム分離株のゲノタイピングを行い、11083G>T（L37F）変異が無症候性感染および伝播パターンとどのように関連するかを相関分析した。
• 解釈可能性と頑健性を活かした勾配ブースティング回帰木（GBRT）を用い、ウイルス変異と臨床的結果との関係をモデル化した。
• 残留レベルの相互作用を解析するためのグラフネットワークモデルを用い、変異部位の半径r内において、原子間距離が8 Å未満の間隔を基に隣接関係を定義した。
• FRI剛性インデックス、エッジ密度、平均パス長、媒介性中央度、固有ベクトル中央度、部分グラフ中央度、コミュニケーション能力を含むトポロジカル記述子を計算し、構造的および動的変化を評価した。
• 代数的トポロジーおよびネットワーク理論を用いて、変異後のタンパク質安定性および機能的完全性の変化を定量化した。
• 機械学習と構造生物学を統合し、L37FがNSP6の自己阻害調節における役割に与える機能的影響を予測した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2 11083G>T（L37F）変異と無症候性感染との間に有意な関連があるか？
• RQ2 L37F変異はNSP6の構造的安定性および機能的容量にどのように影響するか？
• RQ3 11083G>T変異は、世界的な集団において、ウイルス伝播の低下および低毒性化と相関するか？
• RQ4 L37F変異は、NSP6のネットワークトポロジーおよび動的特性をどの程度変化させるか？
• RQ5 機械学習およびトポロジカルデータ解析は、NSP6変異の機能的影響がウイルス病原性に与える影響を予測できるか？

主な発見

• NSP6における11083G>T（L37F）変異は、世界的なゲノムデータにおいて、無症候性SARS-CoV-2感染と有意に関連している。
• L37F変異は、FRI剛性インデックスの上昇およびネットワーク中央度指標の変化によって、NSP6の安定性が低下していることを示している。
• 世界的な解析では、11083G>T変異の頻度が時間経過とともに低下する傾向が示され、伝播適合度の低下を示唆している。
• NSP6タンパク質およびアミノ酸37領域は、コロナウイルス全体にわたり進化的に保存されており、自己阻害調節における機能的重要性を示している。
• トポロジカルネットワークモデルは、L37FがNSP6の機能的ネットワークを破壊し、自己被膜小体形成およびウイルスリプリケーションの調節能力を低下させることを明らかにした。
• 機械学習モデルは、L37Fが低病原性および無症候性結果の主要な予測要因であることを確認しており、高いモデル解釈性と頑健性を示した。