[論文レビュー] DecompDiff: Diffusion Models with Decomposed Priors for Structure-Based Drug Design

Jiaqi Guan, Xiangxin Zhou+7 more|arXiv (Cornell University)|Feb 26, 2024

Computational Drug Discovery Methods被引用数 26

ひとこと要約

DecompDiffは構造ベースの創薬のための拡散モデルを導入し、腕とスキャフォールドに分解した事前分布を用い、原子と結合を共同モデリングして結合部位内で高親和性リガンドを生成します。CrossDocked2020上で有効な分子特性を維持しつつ最先端の親和性を達成します。

ABSTRACT

Designing 3D ligands within a target binding site is a fundamental task in drug discovery. Existing structured-based drug design methods treat all ligand atoms equally, which ignores different roles of atoms in the ligand for drug design and can be less efficient for exploring the large drug-like molecule space. In this paper, inspired by the convention in pharmaceutical practice, we decompose the ligand molecule into two parts, namely arms and scaffold, and propose a new diffusion model, DecompDiff, with decomposed priors over arms and scaffold. In order to facilitate the decomposed generation and improve the properties of the generated molecules, we incorporate both bond diffusion in the model and additional validity guidance in the sampling phase. Extensive experiments on CrossDocked2020 show that our approach achieves state-of-the-art performance in generating high-affinity molecules while maintaining proper molecular properties and conformational stability, with up to -8.39 Avg. Vina Dock score and 24.5 Success Rate. The code is provided at https://github.com/bytedance/DecompDiff

研究の動機と目的

• 機能的リガンド領域（腕とスキャフォールド）に生成を合わせることにより、分解された分子生成を動機づける。
• 原子拡散と結合拡散の両方を取り入れた、エンドツーエンドの3D分子生成を実現する拡散モデルを開発する。
• データ依存の事前分布と有効性ガイダンスを組み込み、分子の妥当性とドッキング性能を向上させる。
• CrossDocked2020上で最先端の結合親和性と妥当な分子性質を実証する。

提案手法

• リガンド分子を腕とスキャフォールドに分解し、各断片についてデータ依存の事前分布を学習する。
• 拡散過程を結合拡散を含むよう拡張し、原子の位置、原子種、結合種を共同でモデリングする。
• SE(3)-等変グラフニューラルネットワークを用いて、ノード状態とエッジ状態を持つ3D分子グラフをノイズ除去する。
• サンプリング時に有効性ガイダンスを適用して、スキャフォールド-アームの連結性を促進し、タンパク質-リガンドの衝突を低減する。
• データ整合的な事前分布の下で、分解された事前分布がより良いELBO最適化をもたらすことの理論的正当性を提供する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 リガンドを腕とスキャフォールドに分解し、これらの断片に対する事前分布を用いることで、拡散ベースのSBDDを改善できるか。
• RQ2 結合拡散の組み込みと分解された事前分布は、従来の拡散ベース手法と比較して分子の妥当性とドッキング性能を改善するか。
• RQ3 標準ベンチマーク（CrossDocked2020）において、分解された事前分布が結合親和性と薬物様性特性にどのように影響するか。

主な発見

• DecompDiffは CrossDocked2020 で平均Vinaドックスコア -8.39、成功率 24.5%を達成。
• 結合距離分布における最も小さい Jensen-Shannon ダイバージェンスを達成：炭素–炭素結合で 0.23、全原子距離で 0.06（生成物と参照分子間）。
• 強力なベースラインと比較して、DecompDiffはAvg.およびMed. High AffinityをTargetDiffより約6%および12%改善。
• Vina MinとVina DockはTargetDiffより約0.40単位改善。
• トレードオフがある：DecompDiffとTargetDiffはPocket2Molと比較してQEDとSAスコアが低く、親和性と薬物様性特性のバランスを反映している。