[論文レビュー] DecompOpt: Controllable and Decomposed Diffusion Models for Structure-based Molecular Optimization

Xiangxin Zhou, Xiwei Cheng+4 more|arXiv (Cornell University)|Mar 7, 2024

Analytical Chemistry and Chromatography被引用数 7

ひとこと要約

DecompOptは、制御可能で分解された拡散を反復最適化と組み合わせ、構造ベースのリガンドを設計・最適化する。新規設計と制御可能な生成（R-group設計とスキャフォールドホッピング）を可能にし、ドッキング親和性と薬物様性を改善。

ABSTRACT

Recently, 3D generative models have shown promising performances in structure-based drug design by learning to generate ligands given target binding sites. However, only modeling the target-ligand distribution can hardly fulfill one of the main goals in drug discovery -- designing novel ligands with desired properties, e.g., high binding affinity, easily synthesizable, etc. This challenge becomes particularly pronounced when the target-ligand pairs used for training do not align with these desired properties. Moreover, most existing methods aim at solving \textit{de novo} design task, while many generative scenarios requiring flexible controllability, such as R-group optimization and scaffold hopping, have received little attention. In this work, we propose DecompOpt, a structure-based molecular optimization method based on a controllable and decomposed diffusion model. DecompOpt presents a new generation paradigm which combines optimization with conditional diffusion models to achieve desired properties while adhering to the molecular grammar. Additionally, DecompOpt offers a unified framework covering both \textit{de novo} design and controllable generation. To achieve so, ligands are decomposed into substructures which allows fine-grained control and local optimization. Experiments show that DecompOpt can efficiently generate molecules with improved properties than strong de novo baselines, and demonstrate great potential in controllable generation tasks.

研究の動機と目的

• 結合アフィニティと薬物様性を同時に最適化する構造ベースの分子設計を動機づける。
• リガンドをアームとスキャフォールドに分解して細粒度の制御を可能にする、制御可能な拡散フレームワークを開発する。
• 分解された拡散パラダイムの中で、デノボ設計と制御可能な生成を統合する。
• CrossDocked2020で強力なベースラインを上回る最適化主導の生成を実証する。

提案手法

• タンパク質のサブポケットと参照アームに条件付けられたリガンドを生成する、制御可能で分解された拡散モデルを導入する。
• リガンドをスキャフォールドとアームに分解し、アーム-ポケットペア上のSE(3)-等値性エンコーダを介してアームレベルの特徴を条件付ける。
• 分解された priors と条件付き特徴を備えた拡散ベースのデコーダを用い、制御を可能にしつつ分子文法を保持する。
• アームをより高スコアの候補で置換する反復的最適化。ドッキング/評価を最適化ループの一部として組み込む。
• サブポケット全体でアームレベルの選択を導くため、Zスコア正規化を用いた多目的スコアリング（QED、SA、Vina Min）を採用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 制御可能で分解された拡散モデルは、分子文法を尊重しつつ高いアフィニティを持つリガンドを生成できるか。
• RQ2 アームレベルの最適化は、分子レベルや純粋な生成アプローチよりも効率と多様性を改善するか。
• RQ3 このフレームワークは、3D構造ベース設計におけるR-group設計やスキャフォールドホッピングのような制御可能なタスクをサポートできるか。
• RQ4 最適化と生成を統合することが、ベースラインと比較して結合アフィニティと薬物様性の指標にどのような影響を与えるか。

主な発見

• DecompOptはCrossDocked2020の強力なベースラインと比較して、アフィニティ関連指標と成功率が高い。
• デノボ設計では、DecompOptは平均Vina Dockスコアが -8.98 で、平均成功率52.5% を達成し、いくつかのベースラインを上回っている。
• アームレベル最適化は、効率と性質の向上で分子レベル最適化を上回り、分解された最適化の利点を強調している。
• 制御性によりR-group設計とスキャフォールドホッピングが可能となり、スキャフォールドホッピングは妥当性と完結率を高め、多様性を促進する。
• 平均的に、DecompOptはQEDとSAを改善し、DecompDiffベースラインと比較してより深いドッキング改善（例: Vina Dock および Vina Min）を達成する。