[論文レビュー] Decomposition of Complex Reaction Networks into Reactons

Raphaël Plasson, Hugues Bersini+1 more|ArXiv.org|Mar 10, 2008

Microbial Metabolic Engineering and Bioproduction参考文献 13被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、ストイキオメトリック行列の左ゼロ空間解析を用いて同定される『リアクトン』と呼ばれる基本的分子部分構造を特定することにより、複雑な反応ネットワークの新しい分解手法を提案する。分子を保存的であるリアクトンに還元することで、単一リアクトンフラックスおよびサイクルに焦点を当てた単純化され解釈可能な部分ネットワークにネットワークが分解され、精密な動的解析が可能となり、内在的なフィードバックおよび対抗的パターンが明らかになる。

ABSTRACT

The analysis of complex reaction networks is of great importance in several chemical and biochemical fields (interstellar chemistry, prebiotic chemistry, reaction mechanism, etc). In this article, we propose to simultaneously refine and extend for general chemical reaction systems the formalism initially introduced for the description of metabolic networks. The classical approaches through the computation of the right null space leads to the decomposition of the network into complex ``cycles'' of reactions concerned with all metabolites. We show how, departing from the left null space computation, the flux analysis can be decoupled into linear fluxes and single loops, allowing a more refine qualitative analysis as a function of the antagonisms and connections among these local fluxes. This analysis is made possible by the decomposition of the molecules into elementary subunits, called "reactons" and the consequent decomposition of the whole network into simple first order unary partial reactions related with simple transfers of reactons from one molecule to another. This article explains and justifies the algorithmic steps leading to the total decomposition of the reaction network into its constitutive elementary subpart.

研究の動機と目的

• 複雑な反応ネットワークの解析の課題に対処するため、それらを単純化され解釈可能な部分ネットワークに分解すること。
• 反応中に壊れない物理的に意味のある保存的分子部分構造（リアクトン）を同定し、有機化学における機能的官能基に類似させること。
• 個々のリアクトンに関連するフラックスおよびサイクルに分離することで、反応ネットワークの定性的および動的解析を可能にすること。
• 事前の化学的知識なしにストイキオメトリック行列から自動的にリアクトンを同定し、部分ネットワークを抽出するためのアルゴリズム的フレームワークを提供すること。
• 従来の右ゼロ空間解析の限界を克服すること。右ゼロ空間解析はグローバルなサイクルを生成するが、これにより局所的な動的挙動および対抗的サブネットワークが隠蔽される。

提案手法

• ストイキオメトリック行列の左ゼロ空間を計算して、保存的線形結合（潜在的なリアクトン）を同定する。
• 左ゼロ空間に対してスパース基底計算を適用し、物理的に意味があり、情報量が最大限に得られる最小のリアクトン集合を取得する。
• 各分子を同定されたリアクトンの組み合わせとして分解し、ネットワーク全体にわたり各リアクトンを保存的単位として扱う。
• 全反応ネットワークを、各々が単一リアクトンのフラックスと変換に焦点を当てた別々の部分ネットワークに再構成する。
• 各部分ネットワークに対して線形フラックスおよびサイクルを解析し、全系のモジュラーな動的解釈を可能にする。
• 得られた部分ネットワークを用いて、自己触媒的サイクル、線形入出力フラックス、フィードバック機構といった主要なプロセスを同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 保存的分子ユニットに基づいて、複雑な反応ネットワークを体系的に単純化され解釈可能な部分ネットワークに分解する方法は何か？
• RQ2 ストイキオメトリック行列の左ゼロ空間が、反応中に分解されない保存的分子部分構造（リアクトン）をどのように明らかにするか？
• RQ3 リアクトンベースの分解は、分岐点、フィードバックループ、および対抗的サブネットワークといった動的現象の検出を改善できるか？
• RQ4 ストイキオメトリック行列から最適（スパース）なリアクトン基底を自動的に同定するためのアルゴリズム的手法は何か？
• RQ5 リアクトン分解は、代謝経路などの大規模な生化学的ネットワークの解析を、複雑性を低減することでどのように簡素化するか？

主な発見

• ストイキオメトリック行列の左ゼロ空間は、ネットワーク内のいかなる反応においても分解されない保存的分子部分構造（『リアクトン』と命名）を明らかにする。
• 本手法は、37種の化合物および28個の反応からなる代謝ネットワークを、NADH、CoA、Pi、NADPH、FADH、AMP、O、QH2、SUCC、C、Hを含む11個の基本的リアクトンに成功して分解した。
• 元の37×28のストイキオメトリック行列は、グルコース由来の炭素（C）など、個々のリアクトンに焦点を当てた16×16の部分ネットワークに縮小され、炭素フラックスの明確な追跡が可能になった。
• 炭素リアクトン（S10）の部分ネットワーク解析により、CO2が3か所の異なる放出ポイントから放出されることが判明し、炭素がPEP/PYRサイクルに結合してCO2へ向かう線形フラックスを経由していることが明らかになった。
• 本手法は、初期の例でX2、X3、X6からなる自己触媒的サイクルを同定したが、これは従来の右ゼロ空間解析では隠蔽されていた。
• 本手法により、サイクル内の正のフィードバックや、サブネットワークの対抗的性質に起因する閾値効果といった、分岐点および対称性の破れ現象に不可欠な主要な動的特徴を同定できるようになった。