[論文レビュー] Deep Graph Convolutional Network and LSTM based approach for predicting drug-target binding affinity

Shrimon Mukherjee, Madhusudan Ghosh+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 18, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 6

ひとこと要約

本論文では、グラフ畳み込みネットワーク（GCN）と双方向長短期記憶（Bi-LSTM）ネットワークを組み合わせた新しい深層学習モデル、DeepGLSTMを提案する。このモデルは、薬剤の多スケールパワー・グラフ表現とBi-LSTMを用いてタンパク質配列を処理し、複数のデータセットで最先端の性能を達成するとともに、SARS-CoV-2ウイルスタンパク質と高い結合親和性を示す18種類の上位のFDA承認薬物を同定した。

ABSTRACT

Development of new drugs is an expensive and time-consuming process. Due to the world-wide SARS-CoV-2 outbreak, it is essential that new drugs for SARS-CoV-2 are developed as soon as possible. Drug repurposing techniques can reduce the time span needed to develop new drugs by probing the list of existing FDA-approved drugs and their properties to reuse them for combating the new disease. We propose a novel architecture DeepGLSTM, which is a Graph Convolutional network and LSTM based method that predicts binding affinity values between the FDA-approved drugs and the viral proteins of SARS-CoV-2. Our proposed model has been trained on Davis, KIBA (Kinase Inhibitor Bioactivity), DTC (Drug Target Commons), Metz, ToxCast and STITCH datasets. We use our novel architecture to predict a Combined Score (calculated using Davis and KIBA score) of 2,304 FDA-approved drugs against 5 viral proteins. On the basis of the Combined Score, we prepare a list of the top-18 drugs with the highest binding affinity for 5 viral proteins present in SARS-CoV-2. Subsequently, this list may be used for the creation of new useful drugs.

研究の動機と目的

• 薬剤-標的結合親和性の予測を向上させ、より迅速な薬剤再利用を実現する深層学習モデルの開発。
• 既存のモデルが薬剤およびタンパク質データからのトポロジー的および順序的情報を捉える能力に制限を抱える問題に対処すること。
• SARS-CoV-2ウイルスタンパク質に対して高い親和性を示す、FDA承認済みの薬物を同定すること。
• Davis、KIBA、DTC、Metz、ToxCast、STITCHを含む複数のベンチマークデータセット上でモデルの性能を評価すること。

提案手法

• SMILES表記から得られる薬剤分子の多スケールトポロジカル特徴を捉えるために、パワー・グラフ表現（A、A²、A³）を用いた3段階のGCNブロックを採用する。
• タンパク質アミノ酸配列を処理するための双方向LSTMを用い、配列データ内の文脈的および長距離依存性を学習する。
• 結合親和性予測の整合性を向上させるために、pKdとKIBAスコアを統合した「統合スコア（Cb）」を導入する。
• 6つの公開データセット（Davis、KIBA、DTC、Metz、ToxCast、STITCH）上でエンドツーエンドにモデルを訓練する。
• 各構成要素（GCNブロックおよびBi-LSTM）の寄与度を評価するためのアブレーションスタディを実施し、MSEを評価指標として用いる。
• 最終的なモデルを用いて、2,304種のFDA承認済み薬物と5種のSARS-CoV-2ウイルスタンパク質との間の結合親和性を予測する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 ハイブリッドGCN-Bi-LSTMアーキテクチャは、既存のモデルを上回って薬剤-標的結合親和性を予測できるか？
• RQ2 異なるパワー・グラフ表現（A、A²、A³）は、薬剤分子内の構造的情報をどのように捉えているか？
• RQ3 GCNブロックとBi-LSTMは、それぞれ薬剤およびタンパク質特徴をモデル化する上で、相対的にどの程度の寄与をしているか？
• RQ4 提案された統合スコア（Cb）は、多様な結合親和性指標間で予測の一貫性を向上させることができるか？
• RQ5 SARS-CoV-2ウイルスタンパク質に対して予測された結合親和性が最も高いFDA承認済み薬物はどれか？

主な発見

• DeepGLSTMは、Davis、KIBA、DTC、Metz、ToxCast、STITCHの各データセットで最先端の性能を達成し、基線モデル（例：GraphDTA）を上回った。
• アブレーションスタディの結果、A³入力を持つ第3のGCNブロックとBi-LSTMが、モデル性能に最も顕著な寄与を示した。
• 多スケールパワー・グラフ入力（A、A²、A³）を用いた場合、単一入力バージョンと比較して、MSEスコアが著しく低くなった。
• イソプロテレノール、メドリゾン、リンダン、メカミラミン、オキシベンゾン、モルヒネ、エストリオール、L-メントール、エルゴカルシフェロール、メトキシフェナミンが、高いCbスコアを示す上位の受容体結合薬物として同定された。
• ラクツロース、ソルビトール、ミガラスタット、グアアイアコール、シアニダノール、マンニトール、アールビチン、ベンゾ酸が、高いCbスコアを示す上位の非受容体結合薬物として同定された。
• 本研究では、SARS-CoV-2に対する潜在的治療薬としての実験的検証を優先すべき18種類の高親和性薬物のリストを提供した。