[論文レビュー] Deep Learning Assessment of Tumor Proliferation in Breast Cancer Histological Images

Manan Shah, Christopher A. Rubadue+2 more|arXiv (Cornell University)|Oct 11, 2016

AI in cancer detection参考文献 15被引用数 6

ひとこと要約

本研究では、全スライド画像（WSIs）から乳がん腫瘍増殖を予測するための深層学習パイプラインを提案する。生物学的に関連する複数の分類器を統合し、病理医水準の正確性（AUC: 0.78）で腫瘍重症度を分類するとともに、Spearman係数ρ=0.60の分子的RNA発現を予測した。さらに、腫瘍進行と関連する200個以上の新規画像ベースのバイオマーカーを同定した。

ABSTRACT

Current analysis of tumor proliferation, the most salient prognostic biomarker for invasive breast cancer, is limited to subjective mitosis counting by pathologists in localized regions of tissue images. This study presents the first data-driven integrative approach to characterize the severity of tumor growth and spread on a categorical and molecular level, utilizing multiple biologically salient deep learning classifiers to develop a comprehensive prognostic model. Our approach achieves pathologist-level performance on three-class categorical tumor severity prediction. It additionally pioneers prediction of molecular expression data from a tissue image, obtaining a Spearman's rank correlation coefficient of 0.60 with ex vivo mean calculated RNA expression. Furthermore, our framework is applied to identify over two hundred unprecedented biomarkers critical to the accurate assessment of tumor proliferation, validating our proposed integrative pipeline as the first to holistically and objectively analyze histopathological images.

研究の動機と目的

• 乳がん組織像における腫瘍増殖の客観的評価のためのデータ駆動型統合的深層学習モデルの開発。
• 再現性が低く範囲が限られる病理医による手動の有丝分裂数え上げの改善。
• 組織像から分子的RNA発現レベルを予測し、非侵襲的予後評価を可能にする。
• 腫瘍増殖および疾患進行と相関する新規の画像由来バイオマーカーの同定。
• 乳がんにとどまらず、他のがん種にも適用可能な汎用的フレームワークの構築。

提案手法

• マルチセンターデータセットにおける染色ばらつきを補正するため、WSIカラー標準化（WSICS）を適用。
• RGB画像をHSVに変換し、Otsu法を用いて組織領域を抽出し、バイナリ拡張によりアーチファクトを除去。
• 10×倍率のWSIを用いて、4つのCNNアーキテクチャ（包括的LocNetネットワークを含む）を訓練し、腫瘍確率ヒートマップを生成して転移部位を特定。
• 40×倍率の完全畳み込み型MitosNetを用い、有丝分裂像を検出し、各々から4,096次元の深層特徴を抽出。
• k-meansを用いて200次元空間で全有丝分裂特徴をクラスタリングし、1枚のWSIあたり固定長200ビンのヒストグラムを生成。
• 腫瘍局在特徴、一般WSI特徴、および有丝分裂特異的特徴を統合し、カテゴリカルなグレーディング（0–2）と分子的RNA発現の回帰に用いた。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層学習パイプラインは、H&E染色全スライド画像から、病理医水準の腫瘍増殖重症度分類性能を達成できるか？
• RQ2 組織像のみから、腫瘍増殖に関連する分子的RNA発現レベルを予測できるか？
• RQ3 腫瘍増殖および疾患進行を予測する新規の画像由来バイオマーカーは何か？
• RQ4 有丝分裂像および組織構造の深層特徴は、予後モデリングにどのように寄与するか？
• RQ5 エンドツーエンドのデータ駆動型フレームワークは、複数の生物学的タスクを統合し、手動評価を上回る乳がん予後予測を可能にするか？

主な発見

• 本モデルは、3クラス腫瘍重症度予測において、マイクロ平均AUCが0.78を達成し、正解率は0.72（95%信頼区間：0.67–0.76）であった。これは病理医間の一致度（0.79）に近く、一致していた。
• パイプラインは、分子的RNA発現をSpearman順位相関係数0.60（p < 0.001）で予測した。これは、組織像から単独でRNA発現を予測した初の試みである。
• RNA発現回帰において、平均二乗誤差が0.119であった。これは強力な予測性能を示している。
• 有丝分裂数および有丝分裂核の面積の標準偏差は、有意なバイオマーカーであると確認され、p < 0.005であった。
• WSI全体の平均有丝分裂楕円率は、腫瘍増殖の新規で生物学的に関連する予測因子として同定された。
• 200個を超える以前に同定されていなかった画像由来バイオマーカーが発見された。これらには、有丝分裂像からの低レベルの配置パターンおよび組織構造の組み合わせ的特徴が含まれる。