[論文レビュー] Deep Learning Predicts Biomarker Status and Discovers Related Histomorphology Characteristics for Low-Grade Glioma

Zijie Fang, Yihan Liu+11 more|arXiv (Cornell University)|Oct 11, 2023

Digital Imaging for Blood Diseases被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、H&E染色による全スライド画像のみを用いて、低悪性度膠腫瘍（LGG）の5つのバイオマーカーを予測する深層学習パイプライン「Multi-Beholder」を提案する。複数インスタンス学習とワンクラス分類を組み合わせることで、正確なインスタンスレベルの擬似ラベル付けを実現する。TCGA-LGGではAUCが最大0.973、外部コhortでは0.820を達成し、バイオマーカー状態に関連する組織像の解釈可能性のある発見が可能になる。

ABSTRACT

Biomarker detection is an indispensable part in the diagnosis and treatment of low-grade glioma (LGG). However, current LGG biomarker detection methods rely on expensive and complex molecular genetic testing, for which professionals are required to analyze the results, and intra-rater variability is often reported. To overcome these challenges, we propose an interpretable deep learning pipeline, a Multi-Biomarker Histomorphology Discoverer (Multi-Beholder) model based on the multiple instance learning (MIL) framework, to predict the status of five biomarkers in LGG using only hematoxylin and eosin-stained whole slide images and slide-level biomarker status labels. Specifically, by incorporating the one-class classification into the MIL framework, accurate instance pseudo-labeling is realized for instance-level supervision, which greatly complements the slide-level labels and improves the biomarker prediction performance. Multi-Beholder demonstrates superior prediction performance and generalizability for five LGG biomarkers (AUROC=0.6469-0.9735) in two cohorts (n=607) with diverse races and scanning protocols. Moreover, the excellent interpretability of Multi-Beholder allows for discovering the quantitative and qualitative correlations between biomarker status and histomorphology characteristics. Our pipeline not only provides a novel approach for biomarker prediction, enhancing the applicability of molecular treatments for LGG patients but also facilitates the discovery of new mechanisms in molecular functionality and LGG progression.

研究の動機と目的

• 分子的検査に高価な費用を要しない、コスト効果的で解釈可能なLGGバイオマーカー予測手法の開発。
• 現在のバイオマーカー検出法の限界、すなわち高コスト、技術的複雑性、評価者間差異の是正。
• 日常的に行われるH&E全スライド画像を活用することで、分子診断の広範な臨床応用を可能にする。
• LGGにおける特定のバイオマーカー状態に関連する定量的および定性的な組織像特徴の同定。
• 深層学習を用いた低悪性度膠腫瘍におけるバイオマーカー予測のアクセス性と正確性の向上。

提案手法

• フレームワークは、スライドレベルのラベルからインスタンスレベルの擬似ラベルを生成するために、複数インスタンス学習（MIL）とワンクラス分類を統合する。
• ワンクラス分類を用いて、各全スライド画像内からバイオマーカー状態を最もよく反映すると考えられる代表的パッチを同定する。
• 正確なパッチレベルラベルに依存せず、スライドレベルのラベルのみを用いて、陽性および陰性のパッチレベル特徴を区別する学習を実施する。
• 二重ブランチアテンション機構により、複数の組織パッチにわたる形態的関連領域に注目することで、特徴学習を強化する。
• パイプラインは全スライド画像上でエンドツーエンドに訓練され、インフェレンスはパッチレベルで実施され、バイオマーカー状態を予測する。
• アテンションマップとサリエンシー可視化により解釈可能性を実現し、予測されたバイオマーカー状態と特定の組織像パターンを結びつける。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 H&E染色による全スライド画像のみを用いて、深層学習モデルが5つの主要なLGGバイオマーカーを正確に予測できるか？
• RQ2 ワンクラス分類は、バイオマーカー予測のための複数インスタンス学習フレームワークにおける擬似ラベル付けの正確性をどのように向上させるか？
• RQ3 LGGにおける特定のバイオマーカー状態と関連する定量的および定性的な組織像特徴は何か？
• RQ4 本モデルは、多様な患者集団およびスキャンプロトコルにわたって一般化可能か？
• RQ5 モデルの解釈可能性は、分子機能および腫瘍進行に関連する生物学的に意味のあるパターンを明らかにできるか？

主な発見

• 内部のTCGA-LGGコhortでは、受診曲線下積分（AUC）が0.973に達し、高い予測性能を示した。
• 多様な人種およびスキャンプロトコルを有する外部独立コhort（Xiangyaコhort）では、AUCが0.820に達し、強力な一般化性能を示した。
• ワンクラス分類の統合により、インスタンスレベルの擬似ラベル付けの正確性が顕著に向上し、スライドレベルの予測性能が向上した。
• 解釈可能性解析により、核密度、クロマチンテクスチャ、細胞配置といった、各バイオマーカーに関連する明確な組織像パターンが同定された。
• パイプラインは、分子機能に関連する新たな形態的相関を発見し、LGG進行における潜在的な生物学的インサイトを示唆した。
• 本モデルの性能は、異なるスキャンプロトコルおよび患者のデモグラフィック要因に対しても安定しており、臨床応用への妥当性を支持する。