[論文レビュー] Deep Surrogate Docking: Accelerating Automated Drug Discovery with Graph Neural Networks

Ryien Hosseini, Filippo Simini+2 more|arXiv (Cornell University)|Nov 4, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、グラフニューラルネットワーク（GNN）を用いてドッキングスコアを予測することで、古典的ドッキングに比べて最大9.496倍高速に仮想スクリーニングを加速する機械学習フレームワーク、Deep Surrogate Docking（DSD）を紹介する。このフレームワークは、3%未満のリコールエラーで動作する。また、不要な情報を効率的にフィルタリングすることで性能を向上させる、新規のGNNアーキテクチャであるFiLMv2を提案し、タンパク質-リガンド結合親和力の正確でスケーラブルなサーヴィェイランスモデリングを可能にする。

ABSTRACT

The process of screening molecules for desirable properties is a key step in several applications, ranging from drug discovery to material design. During the process of drug discovery specifically, protein-ligand docking, or chemical docking, is a standard in-silico scoring technique that estimates the binding affinity of molecules with a specific protein target. Recently, however, as the number of virtual molecules available to test has rapidly grown, these classical docking algorithms have created a significant computational bottleneck. We address this problem by introducing Deep Surrogate Docking (DSD), a framework that applies deep learning-based surrogate modeling to accelerate the docking process substantially. DSD can be interpreted as a formalism of several earlier surrogate prefiltering techniques, adding novel metrics and practical training practices. Specifically, we show that graph neural networks (GNNs) can serve as fast and accurate estimators of classical docking algorithms. Additionally, we introduce FiLMv2, a novel GNN architecture which we show outperforms existing state-of-the-art GNN architectures, attaining more accurate and stable performance by allowing the model to filter out irrelevant information from data more efficiently. Through extensive experimentation and analysis, we show that the DSD workflow combined with the FiLMv2 architecture provides a 9.496x speedup in molecule screening with a <3% recall error rate on an example docking task. Our open-source code is available at https://github.com/ryienh/graph-dock.

研究の動機と目的

• 大規模仮想スクリーニングにおける古典的タンパク質-リガンドドッキングの計算的ボトルネックを解消すること。
• 古典的ドッキングとサーヴィェイランスモデルを統合することで、ドラッグ発見ワークフローにおけるハイトレートと効率性を向上させること。
• 結合親和力の予測において、速度と正確性のバランスを取った、強固で一般化可能なフレームワークを開発すること。
• 分子ドッキング予測の性能を向上させるために、新規のGNNアーキテクチャであるFiLMv2を導入すること。
• 1つのハイパーパrameterを用いて、推論速度とハイト正確性の間で柔軟なトレードオフを可能にすること。

提案手法

• 古典的手法でドッキングされた少数の分子を用いて、サーヴィェイランスGNNモデルを学習する、ハイブリッドワークフローであるDeep Surrogate Docking（DSD）を提案する。
• 古典的ドッキングシミュレーションからのラベル付きデータを用いて、分子グラフ上でGNNを学習し、ドッキングスコアを予測する。
• メッセージパッシング中に不要な特徴をフィルタリングするために、特徴ごとの線形変調を適用する改良型GNNアーキテクチャであるFiLMv2を導入する。
• 上位スコアの分子の正確な予測を重視する損失関数を適用し、高親和性バインダーのリコールを向上させる。
• サーヴィェイランススクリーニング段階における推論速度とモデル正確性のトレードオフを制御するためのデータリダクションパラメータσを用いる。
• 大規模評価のベンチマークとして、ZINC仮想ライブラリとD4ドーパミン受容体を活用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層学習ベースのサーヴィェイランスモデルは、高親和性バインダーのリコールを損なわせることなく、大規模仮想分子ライブラリのスクリーニングを著しく高速化できるか？
• RQ2 FiLMv2の性能は、既存の最先端GNNアーキテクチャと比較して、タンパク質-リガンド結合親和力予測においてどう異なるか？
• RQ3 DSDワークフローは、古典的ドッキング計算の回数を減らしても、高い正確性を維持できるか？
• RQ4 上位ランクの分子を優先する損失関数の使用は、モデルの最も有望なドラッグ候補のリコール能力を向上させるか？
• RQ5 DSDフレームワークは、1つのハイパーパrameterを用いて、計算速度とスクリーニング正確性の間で柔軟に調整可能か？

主な発見

• DSDフレームワークは、古典的ドッキングに比べて分子スクリーニングで9.496倍の高速化を達成し、上位0.1%の分子について3%未満のリコールエラーを示した。
• FiLMv2は、ドッキング予測タスクにおいて、既存の最先端GNNアーキテクチャを上回る正確性とトレーニング安定性を示した。
• ZINCライブラリの1億2800万個の分子からランダムに抽出された少数のサブセットを用いて学習されたサーヴィェイランスモデルは、高い忠実度でドッキングスコアを予測できた。
• 上位ランクの分子を優先するように設計された損失関数は、実世界のドラッグ発見の優先事項に一致する形で、最も強力なバインダーのリコールを顕著に向上させた。
• データリダクションパラメータσにより、ユーザーが推論速度とハイト正確性の間で柔軟にトレードオフを設定でき、実世界のワークフローでの実用的制御を可能にした。
• DSDおよびFiLMv2のオープンソース実装は公開されており、分野における再現可能性とさらなる開発を支援している。