[論文レビュー] DeepScaffold: a comprehensive tool for scaffold-based de novo drug discovery using deep learning

Yibo Li, Jianxing Hu+4 more|arXiv (Cornell University)|Aug 20, 2019

Computational Drug Discovery Methods参考文献 28被引用数 9

ひとこと要約

DeepScaffold は、Bemis-Murcko スキャフォールド、環状骨格、およびサイドチェーン固有のスキャフォールドを含む多様なスキャフォールド定義に適合する分子を生成しつつ、スキャフォールドの忠実度を保証する深層学習フレームワークである。97.4–98.9% の高い有効性、45.4–87.7% の一意性、および生物学的活性を達成し、特権的スキャフォールドの15.9% の活性分子と25% の既知の薬物を再現し、ドッキングスコアにおいて活性化合物と同等の水準を示した。

ABSTRACT

The ultimate goal of drug design is to find novel compounds with desirable pharmacological properties. Designing molecules retaining particular scaffolds as the core structures of the molecules is one of the efficient ways to obtain potential drug candidates with desirable properties. We proposed a scaffold-based molecular generative model for scaffold-based drug discovery, which performs molecule generation based on a wide spectrum of scaffold definitions, including BM-scaffolds, cyclic skeletons, as well as scaffolds with specifications on side-chain properties. The model can generalize the learned chemical rules of adding atoms and bonds to a given scaffold. Furthermore, the generated compounds were evaluated by molecular docking in DRD2 targets and the results demonstrated that this approach can be effectively applied to solve several drug design problems, including the generation of compounds containing a given scaffold and de novo drug design of potential drug candidates with specific docking scores. Finally, a command line interface is created.

研究の動機と目的

• 既存の生成モデルがスキャフォールドの同一性を保持できなかったり、新しいスキャフォールドに一般化できなかったりするという限界を解消すること。
• 環状骨格や薬理的特徴に配慮したスキャフォールドを含む、複数のスキャフォールド定義に基づく分子生成が可能な統合フレームワークの開発。
• 生成された分子が入力スキャフォールドクエリを厳密に満たすことを保証するとともに、化学的有効性と薬物様性を維持すること。
• モデルが既知の活性化合物をどれだけ再現できるか、および特権的スキャフォールドに対して生物学的活性を持つ分子をどれだけ生成できるかを評価すること。

提案手法

• DeepScaffold は、3段階のアーキテクチャを採用している：骨格補完のためのグラフニューラルネットワーク、スキャフォールドに基づく分子合成のための生成モデル、および薬理的特徴クエリに基づくサイドチェーンフィルタ。
• モデルは、スキャフォールドに条件付けられた変分オートエンコーダ（VAE）とグラフオートエンコーディングを用い、スキャフォールドの保持を保証する。
• 学習された反応に類似したルールに基づき、化学的に妥当な方法で原子と結合を追加する、微分可能な分子生成プロセスを統合している。
• フレームワークは、Bemis-Murcko スキャフォールド、環状骨格（CSKs）、およびサイドチェーン性質制約（例：水素結合供与体、logP）を伴うスキャフォールドを含む、複数のスキャフォールドタイプをサポートしている。
• 後処理ステップとして、薬理的特徴に基づくルールを用いてサイドチェーン性質仕様を強制し、薬物設計への関連性を高めている。
• モデルは大規模な薬物様性を持つ分子データセットで学習され、有効性、一意性、多様性（MMD）、および DRD2 に対するドッキングスコアを含む指標で評価されている。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 深層生成モデルは、スキャフォールド定義にかかわらず、与えられたスキャフォールドを厳密に保持する分子を信頼性高く生成できるか？
• RQ2 環状骨格やサイドチェーン修飾スキャフォールドを含む、さまざまなスキャフォールドタイプにおいて、化学的に有効で多様な分子をどれだけ効果的に生成できるか？
• RQ3 特権的スキャフォールド（GPCR標的）において、既知の活性薬物や生物学的活性を持つ化合物をどれだけ再現できるか？
• RQ4 生成された分子は、既知の活性化合物やランダムな ChEMBL 分子と比較して、ドッキングアフィニティにおいてどの程度優れているか？
• RQ5 微調整なしに、トレーニング分布外の新しいスキャフォールドに一般化できるか？

主な発見

• スキャフォールド 14 において、モデルは既知の活性分子の 15.9% と既知の薬物の 25% を再現し、特権的スキャフォールドを活用した薬物発見における強力な能力を示した。
• 高い有効性（98.6–98.9%）と一意性（45.4–87.7%）を達成し、MMD 値が 0.00875–0.154 であったため、実際の分子との分布的類似性が良好であることが示された。
• スキャフォールド 13 および 14 の生成分子は、ランダムな ChEMBL 化合物よりも DRD2 に対する予測ドッキングスコアが顕著に高く、生物学的活性の向上が示された。
• モデルは多様な置換パターンを生成し、特にスキャフォールド 14 において、ChEMBL よりも高いサイドチェーン多様性を示した。これは、トレーニングデータをはるかに超えた一般化能力を示している。
• モデルは、合成可能性と薬物様性のバランスを考慮し、窒素原子に大きなサイドチェーンを優先して追加していた。
• スキャフォールド 12 については、モデルの性能がランダムな ChEMBL 化合物とあまり差がなく、これはその低生物学的活性特権性と、多様な標的において広く存在するための要因と考えられる。