[論文レビュー] Defining a robust biological prior from Pathway Analysis to drive Network Inference

Marine Jeanmougin, Mickaël Guedj+1 more|arXiv (Cornell University)|Jan 18, 2011

Gene Regulatory Network Analysis参考文献 22被引用数 3

ひとこと要約

本稿は、経路ベースの生物学的事前知識と差分発現解析を統合することで、頑健性と解釈可能性を向上させる、遺伝子調節ネットワーク推定のための新規フレームワークを提案する。機能的パートナーの特定による分子シグネチャの精錬と、L1正則化付きガウスグラフィカルモデルの適用により、状態特異的調節ネットワークを同定し、治療への反応におけるブレストがんの主要な不適応経路の同定にその有効性を示した。

ABSTRACT

Inferring genetic networks from gene expression data is one of the most challenging work in the post-genomic era, partly due to the vast space of possible networks and the relatively small amount of data available. In this field, Gaussian Graphical Model (GGM) provides a convenient framework for the discovery of biological networks. In this paper, we propose an original approach for inferring gene regulation networks using a robust biological prior on their structure in order to limit the set of candidate networks. Pathways, that represent biological knowledge on the regulatory networks, will be used as an informative prior knowledge to drive Network Inference. This approach is based on the selection of a relevant set of genes, called the "molecular signature", associated with a condition of interest (for instance, the genes involved in disease development). In this context, differential expression analysis is a well established strategy. However outcome signatures are often not consistent and show little overlap between studies. Thus, we will dedicate the first part of our work to the improvement of the standard process of biomarker identification to guarantee the robustness and reproducibility of the molecular signature. Our approach enables to compare the networks inferred between two conditions of interest (for instance case and control networks) and help along the biological interpretation of results. Thus it allows to identify differential regulations that occur in these conditions. We illustrate the proposed approach by applying our method to a study of breast cancer's response to treatment.

研究の動機と目的

• 高次元でサンプル数が少ない遺伝子発現データから信頼性の高い遺伝子調節ネットワークを推定する課題に対処する。
• 差分発現解析の見直しにより、ネットワーク推定に用いられる分子シグネチャの再現性と頑健性を向上させる。
• 生物学的に意味のある経路情報を利用して、候補ネットワークの探索空間を制約する構造的事前知識を統合する。
• （例：疾患対照群など）異なる生物学的状態間での比較的ネットワーク推定を可能にし、差分調節メカニズムを同定する。
• 推定されたエッジを既知の細胞内経路や機能的モジュールに関連付けることで、ネットワーク結果の生物学的解釈を促進する。

提案手法

• 蛋白質-蛋白質相互作用（PPI）データから得られる機能的パートナーを組み込むことで、遺伝子選択の改善を図る、精錬された差分発現解析を実施し、頑健な分子シグネチャを同定する。
• 高信頼性のPPI相互作用（例：HPRDからのもの）を用いて、生物学的に関連性のある遺伝子モジュールを特定し、低品質な相互作用によるノイズを低減する。
• 精錬された分子シグネチャを既知の経路にマッピングすることで、経路ベースの生物学的事前知識を構築し、不一致なデータベース定義への依存を最小限に抑える。
• ガウスグラフィカルモデル（GGM）フレームワーク内に重み付きリッジ回帰基準を用いるSIMoNeアルゴリズムを適用し、スパースで状態特異的なネットワークを推定する。
• 経路の信頼性スコアをL1正則化に組み込み、強い生物学的証拠で裏付けられたエッジを優先する。
• （例：ブレストがんにおけるpCR対比 not-pCR）2つの状態間での比較的ネットワーク推定を実施し、差分的に調節されたエッジを同定する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 差分発現から導かれる分子シグネチャは、どのようにして再現性と生物学的関連性を向上させることができるか？
• RQ2 経路ベースの生物学的事前知識は、候補ネットワークの探索空間をどの程度縮小し、ネットワーク推定の正確性を向上させることができるか？
• RQ3 PPIデータからの機能的パートナーの統合は、ネットワーク推定における生物学的に意味のある遺伝子の検出をどのように向上させることができるか？
• RQ4 治療感受性と非感受性のブレストがん亜タイプ間で、どのような主要な差分調節メカニズムが存在するか？
• RQ5 ネットワーク推定手法は、生物学的解釈可能性を維持しながら、異なる生物学的状態間での調節ネットワークを比較するようにどのように適合させることができるか？

主な発見

• 機能的パートナーを組み込んだ精錬された差分解析により、分子シグネチャの頑健性が向上し、標準的な差分発現解析では見逃されたwell-studiedな遺伝子（例：AKT1）の同定が可能になった。
• 本手法は、状態特異的ネットワークを効果的に推定でき、pCR（病理的完全反応）群においてAKT1とCALM3の共発現が特異的に観察された。これは治療反応に関与する可能性のある調節メカニズムを示唆している。
• 差分ネットワーク解析により、pCRネットワークまたはnot-pCRネットワークにのみ存在するエッジが同定された。赤色のエッジはnot-pCRに特異的な接続、緑色のエッジはpCRに特異的な接続を示し、状態特異的な調節変化が顕在化した。
• 経路ベースの事前知識の使用により、恣意的な経路定義への依存が低減され、多様な経路データベースを使用しても、推定されたネットワークの生物学的妥当性が向上した。
• 経路信頼性に基づく重み付きL1正則化の統合により、ネットワーク構造の正確性と解釈可能性が向上し、生物学的根拠のあるエッジが優先された。
• 本手法は、実際のブレストがんデータセットにおいて実用性と生物学的関連性を示し、将来的な治療戦略の立案に役立つ可能性のある治療反応の主要な調節駆動因子を同定した。