[論文レビュー] Degeneracy in epilepsy: Multiple Routes to Hyperexcitable Brain Circuits and their Repair

Tristan M. Stöber, Danylo Batulin+3 more|arXiv (Cornell University)|Jun 20, 2022

Neuroscience and Neuropharmacology Research被引用数 4

ひとこと要約

本稿では、構造的に異なる要因が類似した機能的結果を生じる能力、すなわち退化性（degeneracy）を、てんかんの多因子的病因を説明し、個別化・多標的療法を導く統合的枠組みとして提示する。細胞レベル、ネットワークレベル、システムレベルにおける退化性の分析を通じて、著者らは多様な病理的メカニズムが過興奮性に収束することを示し、多スケールの計算モデルが、生理的バランスを回復するPareto最適解を用いた、最適で個別化された治療戦略を同定できることを提唱する。

ABSTRACT

Developing effective therapies against epilepsy remains a challenge. The complex and multifaceted nature of this disease still fuels controversies about its origin. In this perspective article, we argue that conflicting hypotheses can be reconciled by taking into account the degeneracy of the brain, which manifests in multiple routes leading to similar function or dysfunction. We exemplify degeneracy at three different levels, ranging from the cellular to the network and systems level. First, at the cellular level, we describe the relevance of ion channel degeneracy for epilepsy and discuss its interplay with dendritic morphology. Second, at the network level, we provide examples for the degeneracy of synaptic and intrinsic neuronal properties that supports the robustness of neuronal networks but also leads to diverse responses to ictogenic and epileptogenic perturbations. Third, at the system level, we provide examples for degeneracy in the intricate interactions between the immune and nervous system. Finally, we show that computational approaches including multiscale and so called population neural circuit models help disentangle the complex web of physiological and pathological adaptations. Such models may contribute to identifying the best personalized multitarget strategies for directing the system towards a physiological state.

研究の動機と目的

• てんかん研究における矛盾する仮説を、退化性を統合的原則として導入することで統合すること。
• 脳の複数の組織レベルにおける多様な構造的変化が、同じ病理的結果（過興奮性）に至る仕組みを説明すること。
• 退化性と計算モデリングを活用して、個別化・多標的療法のための枠組みを構築すること。
• 進化的なトレードオフが脳のレジリエンスと過興奮性に対する感受性を形作る役割を強調すること。
• 免疫系の活性化と神経過興奮性のホメオスタシスの相互作用が、てんかん発症における退化性の潜在的源泉である可能性を検討すること。

提案手法

• イオンチャネル（細胞レベル）、シナプスおよび内在的ニューロン特性（ネットワークレベル）、免疫神経系相互作用（システムレベル）の3レベルにおける退化性の証拠をレビュー・統合する。
• 多スケールおよび集団レベルの神経回路モデルを用いて、異なる摂動がどのように同じ過興奮状態に至るかをシミュレートする。
• Pareto最適性を含む進化的生物学およびシステム理論の概念を応用し、機能性、レジリエンス、柔軟性、エネルギー消費の間のトレードオフを評価する。
• 神経細胞の損傷、モッシー繊維の再分布、トニック的抑制の変化、イオンチャネルの変化がネットワークの過興奮性に与える影響をモデル化する。
• 計算的手法を用いて、副作用を最小限に抑えながら生理的機能を回復する最適な治療標的の組み合わせを同定する。
• 保護機構同士のコスト共有の可能性を分析し、エネルギー消費を削減しながらホメオスタシスを維持する仕組みを検討する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 退化性は、てんかんにおける多様な病理的メカニズムが過興奮性に収束するのをどのように説明できるか？
• RQ2 退化性は神経ネットワークのレジリエンスと柔軟性にどのような役割を果たし、てんかん様回路形成にどのように寄与するか？
• RQ3 多スケール計算モデルは、生理的機能の回復においてPareto最適性を達成する個別化・多標的治療戦略を同定できるか？
• RQ4 エネルギー効率性、機能性、レジリエンスの間の進化的なトレードオフは、脳の過興奮性に対する感受性をどのように形作るか？
• RQ5 慢性的な免疫系の活性化は、神経過興奮性ホメオスタシスを損なう退化的メカニズムを通じて、てんかん発症に寄与する可能性はどの程度か？

主な発見

• 退化性により、イオンチャネルの変異、シナプス再編成、免疫系の活性化といった多様な構造的変化が、すべて同じ病理的結果（ニューロンの過興奮性）をもたらすことが可能である。
• 特に多スケールおよび集団レベルの神経回路モデルを用いた計算モデルは、てんかん発症の背後にある複雑な相互作用を解明し、最適な治療介入を同定できる。
• Pareto最適性の概念は、治療効果、レジリエンス、エネルギー効率性のバランスを取った、生理的脳機能の回復を目指す多標的療法の同定に役立つフレームワークを提供する。
• イオンチャネルの退化性と樹状棘の形態的変異が組み合わさると、異なるバイオフィジカルメカニズムを通じて、類似した過興奮性表現型が生じる。
• シナプス的および内在的ニューロン特性の退化性は、ネットワークレベルのレジリエンスに寄与するが、同時にてんかん発症の原因となる損傷に対する多様な応答を可能にする。
• 慢性的な免疫系の活性化は、神経過興奮性ホメオスタシスを損なう退化的メカニズムとして機能する可能性があり、防御能力の向上の代償として、てんかん発症に寄与する可能性がある。