[論文レビュー] Deleterious synonymous mutations hitchhike to high frequency in HIV-1 env evolution

Fabio Zanini, Richard A. Neher|arXiv (Cornell University)|Mar 4, 2013

HIV Research and Treatment参考文献 34被引用数 35

ひとこと要約

本研究は、HIV-1 envにおける同義的突然変異、特に可変ループを周囲むRNA茎-ループ構造を破壊するものについて、中立的ではなく、有益な非同義的突然変異に付随する遺伝的ハッチハイキングを通じて、高頻度に達することを明らかにした。計算モデルによる推定では、その適応度コストは約−0.002であり、ウイルス進化における同義的中立性の仮定に疑問を呈し、RNA構造的制約が主要な進化的要因であることを強調している。

ABSTRACT

Intrapatient HIV-1 evolution is dominated by selection on the protein level in the arms race with the adaptive immune system. When cytotoxic CD8+ T-cells or neutralizing antibodies target a new epitope, the virus often escapes via nonsynonymous mutations that impair recognition. Synonymous mutations do not affect this interplay and are often assumed to be neutral. We analyze longitudinal intrapatient data from the C2-V5 part of the envelope gene (env) and observe that synonymous derived alleles rarely fix even though they often reach high frequencies in the viral population. We find that synonymous mutations that disrupt base pairs in RNA stems flanking the variable loops of gp120 are more likely to be lost than other synonymous changes, hinting at a direct fitness effect of these stem-loop structures in the HIV-1 RNA. Computational modeling indicates that these synonymous mutations have a (Malthusian) selection coefficient of the order of -0.002 and that they are brought up to high frequency by hitchhiking on neighboring beneficial nonsynonymous alleles. The patterns of fixation of nonsynonymous mutations estimated from the longitudinal data and comparisons with computer models suggest that escape mutations in C2-V5 are only transiently beneficial, either because the immune system is catching up or because of competition between equivalent escapes.

研究の動機と目的

• HIV-1 envにおける同義的突然変異の進化的ダイナミクス、特に免疫逃避が急速な進化を引き起こすC2-V5領域を調査すること。
• 同義的突然変異が真に中立的であるのか、RNA構造的制約を通じて隠れた適応度効果を示すかを検証すること。
• 同義的突然変異が選択作用ではなく、周囲の有益な非同義的突然変異に付随するハッチハイキングによって高頻度に達する程度を特定すること。
• 縦断的患者データと計算モデルを用いて、有害な同義的突然変異の適応度コストを推定すること。
• 一時的な逃避突然変異の利点やエピトープ内競合が、観察された固定パターンを説明できるかを評価すること。

提案手法

• HIV-1 envのC2-V5領域の深発酵素シーケンシングデータを用いた、患者p10におけるウイルス集団頻度推移の縦断的解析。
• 突然変異頻度をビン別に分け、観察された固定率を中立的期待値（P_fix = ν）と比較することで、固定確率を推定。
• 個体ベースのシミュレーションと可変な適応度効果を用いた、FFPopSimを用いたインtrapatient HIV-1進化の計算モデル化。
• Wattsら（2009）のSHAPE反応性データを用い、RNA構造の破壊に基づいて、同義的部位に有害な選択係数（s_d）を割り当てる。
• 時間依存的な有益効果とエピスタシス的適応度ランドスケープによる、免疫逃避のシミュレーションと同等の逃避突然変異間の競合。
• ビン化された固定確率の線形補間を用い、中立性からの逸脱を定量化し、適応度効果を推定。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 HIV-1 envにおける同義的突然変異は、中立的拡散による高頻度達成か、それとも有益な突然変異に付随するハッチハイキングによるものか？
• RQ2 gp120可変ループにおけるRNA茎-ループ構造を破壊する同義的突然変異は、精製選択の下にあるか？
• RQ3 このような有害な同義的突然変異に伴う適応度コストの大きさはいかほどか？
• RQ4 なぜenv領域の逃避突然変異は一時的に固定されるのか、長期間にわたり高頻度を維持しないのか？
• RQ5 観察された固定ダイナミクスを説明するために、時間依存選択または同等の逃避突然変異間の強い競合が必要か？

主な発見

• gp120可変ループを周囲む二重鎖RNA茎を破壊する同義的突然変異は、他の同義的変化と比較して著しく多く消失する傾向にあり、直接的な適応度コストが示唆される。
• これらの有害な同義的突然変異の適応度コストは、約−0.002（マルサス的選択係数）と推定され、ウイルス適応度に顕著な負の影響を及ぼすことが示された。
• 集団内で高頻度に達しているにもかかわらず、同義的突然変異の固定は極めてまれである—高頻度の同義的アレルのうち10%未満しか固定せず、非同義的突然変異の逃避変異と比べてはるかに低い固定率を示す。
• 有害な同義的突然変異が高頻度に達する主なメカニズムは、周囲の有益な非同義的突然変異に付随する遺伝的ハッチハイキングである。
• 縦断的データで観察された一時的固定のパターンを説明するには、時間依存選択または同等の逃避突然変異間の強い競合が必要である。
• RNA構造的制約と動的免疫圧を両方組み込んだ計算モデルが、患者データで観察された固定と消失のパターンを最もよく再現した。