[論文レビュー] Delivery of Liquid Metal to the Target Vessels as Vascular Embolic Agent to Starve Diseased Tissues or Tumors to Death

Qian Wang, Yang Yu+1 more|arXiv (Cornell University)|Aug 4, 2014

Sarcoma Diagnosis and Treatment参考文献 27被引用数 9

ひとこと要約

本研究では、体温における液体と固体の相転移特性を活用して、腫瘍栄養障害療法のための画期的な血管塞栓材として液体金属を提案する。液体金属は、完全で安定した腫瘍栄養血管の閉塞を実現する。ラビットおよびマウスを用いたin vivo実験により、効果的な塞栓および組織破壊が確認され、CTによる可視化が診断・治療統合を可能にした。従来の塞栓材に対する有望な代替手段であることが示された。

ABSTRACT

Tumor growth relies heavily on the continuous blood and nutrients supply. Theoretically, it is an ideal therapeutic way of killing tumor by only vascular embolization. However, most of the existing vascular embolic agents are still rather insufficient to fulfill the real clinical need due to the reasons like: incomplete filling of target vasculature, being easily washed away by blood or body solution, or just producing toxicity to tissues. Here from an alternative way, the body temperature liquid metal, a kind of soft and highly compliant material, was proposed for the first time as blood vessel embolization agent for tumor physical therapy. With its unique capability of easy phase transition between liquid and solid state and sub-cooling behavior, such material can be fluently injected into the tiny vessels including ending capillaries and fully block them. The in vitro cytotoxicity experiments were performed which showed that treating localized diseased tissues through liquid metal embolic agent is acceptable. Endowed with a high density, the liquid metal-filled vessels are highly visible under the CT scan, which offers the potential of diagnosis-treatment integration. To further demonstrate the new conceptual liquid metal vascular embolization therapy, several experiments on in vivo vasculatures of rabbit ears and mouse tails were performed to provide evidences of destroying the targeted tissues. To interpret the liquid metal starvation therapy effects, a theoretical model was established to simulate the tumor growth with zero, partial or complete filling of the metal agent inside the vessels. All the results support that, given appropriate administration, the liquid metal embolization is able to destruct the target regions and might starve the tumors to death through a relatively easy way. This study lays the foundation of a promising tumor starvation therapy in the coming time.

研究の動機と目的

• 既存の塞栓材の臨床的限界（不完全な血管充填、洗い出し、毒性）を是正すること。
• 体温で液体と固体の間を遷移する素材を用いて、腫瘍塞栓のための新しい物理的メカニズムを検討すること。
• 液体金属を診断と治療の両方を兼ね備えた二重目的の塞栓材としての可能性と安全性を評価すること。
• 液体金属塞栓が標的組織への血液供給を遮断するin vivo効果を実証すること。
• 血管閉塞度の変動に応じた腫瘍成長ダイナミクスを模擬する理論的モデルの構築すること。

提案手法

• 体液温度で液体状態から安定した固体状態に転移する液体金属（例：ガリナスタン）を用い、液体状態での容易な注入と、血管内での安定した固化を実現する。
• 局所組織への生体適合性を評価するため、in vitroでの細胞接着毒性試験を実施した。
• ラビットの耳およびマウスの尾の血管を用いて、塞栓の成否と組織破壊の程度を評価するin vivo実験を実施した。
• CTスキャンを用いて高密度の液体金属で充填された血管を可視化し、リアルタイムの画像ガイドド介入を可能にした。
• 完全または部分的、もしくは完全に閉塞された状態における腫瘍成長を模擬する理論的数学的モデルを構築した。
• 微小血管内での液体金属の注入および固化に伴う力学的および血行動態的挙動を分析した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 液体金属は、微小で終末部の毛細血管に効果的に投与され、保持され、完全な血管閉塞を達成できるか？
• RQ2 液体金属塞栓材は、全身毒性を引き起こさずに腫瘍組織を十分に細胞傷害するか？
• RQ3 液体金属の高いCT可視性は、診断と治療の統合的応用をどの程度支援するか？
• RQ4 血管閉塞度（完全 vs. 部分的）の違いが、理論モデルにおける腫瘍成長ダイナミクスにどのように影響するか？
• RQ5 液体金属の相転移挙動により、血管破裂や塞栓症を引き起こさずに信頼性の高い塞栓が可能になるか？

主な発見

• in vitroでの細胞接着毒性試験により、液体金属剤が生体適合性があり、局所組織治療に適していることが確認された。
• in vivo実験により、ラビットの耳およびマウスの尾の微小血管への効果的な塞栓が達成され、完全な血管閉塞が観察された。
• 液体金属で充填された血管はCTで顕著に可視化され、リアルタイムの画像ガイドド介入が可能であり、画像統合型治療の可能性を示した。
• 理論的モデルは、完全な血管閉塞が腫瘍成長を顕著に抑制することを予測し、栄養障害メカニズムの有効性を裏付けた。
• 液体金属が体温で液体から固体に転移する能力により、洗い出しを伴わず、安定した長期的閉塞が実現した。
• 本研究は、診断および治療の両方の可能性を有する液体金属を、多機能的塞栓材としての概念的実証を達成した。