[論文レビュー] Deriving a genetic regulatory network from an optimization principle

Thomas R. Sokolowski, Thomas Gregor+2 more|arXiv (Cornell University)|Feb 11, 2023

Gene Regulatory Network Analysis被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、生物学的制約のもとで位置情報の最大化を最適化することで、ショウジョウバエのギャップ遺伝子パターニングの遺伝子調節ネットワークを導出する。ノイズ、拡散、調節フィードバックを含む確率的空間モデルを用い、リソース配分とノイズを最小限に抑えた場合に最適なネットワークが出現することを示し、クロスレギュレーションと複数の母体形態形成物質が高精度なパターニングに不可欠であることを明らかにする。

ABSTRACT

Many biological systems approach physical limits to their performance, motivating the idea that their behavior and underlying mechanisms could be determined by such optimality. Nevertheless, optimization as a predictive principle has only been applied in very simplified setups. Here, in contrast, we explore a mechanistically-detailed class of models for the gap gene network of the Drosophila embryo, and determine its 50+ parameters by optimizing the information that gene expression levels convey about nuclear positions, subject to physical constraints on the number of available molecules. Optimal networks recapitulate the architecture and spatial gene expression profiles of the real organism. Our framework makes precise the many tradeoffs involved in maximizing functional performance, and allows us to explore alternative networks to address the questions of necessity vs contingency. Multiple solutions to the optimization problem may be realized in closely related organisms.

研究の動機と目的

• 初期胚発生において遺伝子調節ネットワークがどのように位置情報を最大化するように進化するかを特定すること。
• ノイズ、拡散、リソース制約が最適な遺伝子調節構造をどのように形作るかを調査すること。
• ギャップ遺伝子の数と母体形態形成物質入力の数が、胚のパターニングの頑健性と精度にどのように影響するかを評価すること。
• 生物学的制約のもとで高精度な空間パターニングを達成するためのクロスレギュレーションとフィードバックの必要性を評価すること。

提案手法

• タンパク質の合成、分解、拡散、ノイズを含む結合された確率的微分方程式を用いて、ギャップ遺伝子発現の空間的確率的モデルを構築する。
• 発現レベルの異なる遺伝子間での比較を可能にするために、正規化されたタンパク質コピー数とノイズパワーを導入する。
• 母体およびギャップ遺伝子入力への応答としての遺伝子活性化をモデル化するため、Hill型動力学に基づく調節関数を用いる。
• 局所最適化を避けるために、シミュレーテッド・アニーリングと勾配降下法を組み合わせた多段階最適化プロトコルを適用し、位置情報の最大化を図る。
• 最適復号理論を用いて位置誤差と情報量を計算し、パターン距離を測定することで多様性と頑健性を評価する。
• 調節強度を制限し、遺伝子数や母体入力を減らしたシナリオを検討することで、ネットワークの頑健性と設計原理をテストする。

SI Figure 1 : Estimating extrinsic noise from data. Here we plot the Fano Factor (FF), i.e. the local variance of the normalized expression levels along the anterior-posterior ( $x$ ) axis of the embryo divided by the local mean expression levels, $\sigma^{2}(x)/\mu(x)$ , against these mean levels $

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 現実的な生物学的制約のもとで、ショウジョウバエ胚において位置情報を最大化する調節ネットワーク構造は何か？
• RQ2 ノイズ、拡散、リソース配分は、ギャップ遺伝子ネットワークの最適構造をどのように形作るか？
• RQ3 高精度なパターニングを達成するために必要なギャップ遺伝子と母体形態形成物質入力の最小数は何か？
• RQ4 クロスレギュレーションや制限された調節強度が欠落した場合、最適パターンの頑健性と多様性にどのように影響するか？
• RQ5 フィードフォワード調節のみでどれほど高い位置情報が達成可能か、また完全な調節ネットワークと比べてどう異なるか？

主な発見

• 最適ネットワークは5個のギャップ遺伝子を用いて4.84ビットの最大位置情報を達成し、28個の区別可能な位置に対応する。4から5遺伝子に増加した際の情報量の増加はわずか0.07ビットにとどまる。
• 前頭、後頭、端末の3つの母体形態形成物質勾配の導入により、単一の勾配を使用する場合よりも高い位置情報を実現する最適パターンが得られ、特に調節強度が低い場合に顕著である。
• クロスレギュレーションと自己調節は、調節強度が低下した場合に顕著に補償効果を示し、H_max = 3の状況ではフィードフォワードのみのネットワークで性能が急激に低下する。
• 母体形態形成物質入力が1つだけの場合、最適パターンは非対称となり、前頭部にリソースが集中するようになる。これは、バランスの取れたパターニングのための複数の入力の重要性を示している。
• 3遺伝子のネットワークでは局所的な位置情報欠損が生じるが、4〜5遺伝子のネットワークではより高い安定性と位置情報量を達成する。
• フィードフォワードのみのネットワークでは、特にH_maxが低い状況で最適パターンの多様性が著しく減少する。これは、フィードバックが頑健で多様な解決策を実現するために不可欠であることを示している。

SI Figure 2 : Approximate computation of positional information via optimal decoding. See Sec. 3 for details. A schematic of the steps used to estimate positional information $I(\mathbf{g};x)$ based on the mean expression profiles and the system-wide covariance matrix computed from the model as desc