[論文レビュー] Detection of protein-ligand binding sites with 3D segmentation.

Marta M. Stepniewska-Dziubinska, Piotr Zielenkiewicz+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 13, 2019

Computational Drug Discovery Methods参考文献 9被引用数 5

ひとこと要約

本論文では、3次元セグメンテーションを通じてドラッグ可能なタンパク質-リガンド結合部位を検出するための3次元フルコンボリューショナルニューラルネットワークを提示する。高い精度と直感的な空間的表現を達成しており、後続のドラッグ設計を容易にする。コードとスクリプトは公開されている。

ABSTRACT

In recent years machine learning (ML) took bio- and cheminformatics fields by storm, providing new solutions for a vast repertoire of problems related to protein sequence, structure, and interactions analysis. ML techniques, deep neural networks especially, were proven more effective than classical models for tasks like predicting binding affinity for molecular complex. In this work we investigated the earlier stage of drug discovery process - finding druggable pockets on protein surface, that can be later used to design active molecules. For this purpose we developed a 3D fully convolutional neural network capable of binding site segmentation. Our solution has high prediction accuracy and provides intuitive representations of the results, which makes it easy to incorporate into drug discovery projects. The model's source code, together with scripts for most common use-cases is freely available at this http URL

研究の動機と目的

• 初期段階のドラッグ発見におけるタンパク質表面のドラッグ可能なパッチを特定する課題に対処すること。
• 古典的手法に比べて向上する、結合部位検出のためのディープラーニングアプローチを開発すること。
• ドラッグ発見パイプラインへの統合を可能にする、解釈可能で空間的に正確な結合部位のセグメンテーションを生成すること。
• モデルおよび関連ツールを広範な研究利用を想定して公開すること。

提案手法

• 3次元ボクセルグリッド表現におけるタンパク質構造のボクセルを、結合部位に属するか否かに分類するように、3次元フルコンボリューショナルニューラルネットワークを訓練する。
• 入力は、タンパク質表面および周囲空間の3次元ボリューム表現であり、構造的および物理化学的特徴でエンコードされている。
• ネットワークは3次元畳み込みを用いて、タンパク質表面全体で空間的文脈と局所的パターンを捉える。
• トレーニングは、既知のタンパク質-リガンド複合体からのラベル付きデータを用い、セグメンテーションの正確性を最適化する損失関数を適用して実施される。
• モデルは、各ボクセルが結合部位に属する可能性を示す確率マップを出力する。
• 推論は、新しいタンパク質構造に対して実施され、空間的に整合性のある方法で結合部位の位置を予測する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 3次元フルコンボリューショナルニューラルネットワークは、タンパク質表面のドラッグ可能な結合パッチを正確に検出できるか？
• RQ2 本モデルの性能は、古典的または先行する機械学習手法と比較してどの程度優れているか？
• RQ3 本モデルのセグメンテーション出力は、どの程度解釈可能であり、ドラッグ発見ワークフローに統合可能か？
• RQ4 本モデルは、多様なタンパク質ファミリーおよびリガンドタイプに一般化可能か？

主な発見

• 提示された3次元セグメンテーションモデルは、タンパク質-リガンド結合部位を特定する上で高い予測精度を達成している。
• モデルは直感的で空間的に整合性のある結合パッチの表現を生成しており、解釈性を向上させている。
• 本手法により、タンパク質表面のドラッグ可能な領域の正確な局所化が可能となり、合理的なドラッグ設計を支援する。
• モデルのソースコードおよびユースケーススクリプトは公開されており、再現性の向上と研究パイプラインへの統合を促進している。