[論文レビュー] Determining Structurally Identifiable Parameter Combinations Using Subset Profiling

Marisa C. Eisenberg, Michael A. L. Hayashi|arXiv (Cornell University)|Jul 8, 2013

Control Systems and Identification参考文献 30被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、非線形ODEモデルにおける構造的同定可能パラメータ組み合わせを特定するための数値的手法を提案する。この手法は、フィッシャー情報行列（FIM）に基づくサブセット選択とプロファイル尤度を組み合わせ、同定不能なパラメータ間の関数的関係を効率的に特定する。FIMによる前処理を施したプロファイル尤度を用いることで、薬物動態学、細胞生物学、生理学分野のモデルにおいて、再パラメータ化を可能にし、同定可能性を向上させる。

ABSTRACT

Identifiability is a necessary condition for successful parameter estimation of dynamic system models. A major component of identifiability analysis is determining the identifiable parameter combinations, the functional forms for the dependencies between unidentifiable parameters. Identifiable combinations can help in model reparameterization and also in determining which parameters may be experimentally measured to recover model identifiability. Several numerical approaches to determining identifiability of differential equation models have been developed, however the question of determining identifiable combinations remains incompletely addressed. In this paper, we present a new approach which uses parameter subset selection methods based on the Fisher Information Matrix, together with the profile likelihood, to effectively estimate identifiable combinations. We demonstrate this approach on several example models in pharmacokinetics, cellular biology, and physiology.

研究の動機と目的

• 解析的手法が計算的に非効率な場合に、非線形ODEモデルにおける同定可能なパラメータの組み合わせを特定するための数値的手法のギャップを埋める。
• 既存のプロファイル尤度法およびFIMアプローチの限界を克服し、同定不能なパラメータ間の関数的依存関係の検出を向上させるために、両者を統合する。
• 事前にパラメータの組み合わせを知る必要のない、一般化された、計算的に実行可能な手法を提供する。
• 同定可能な関数的形態のパラメータ依存関係を明らかにすることで、モデルの再パラメータ化および実験設計の指針を提供する。
• 単純または線形構造にとどまらない複雑なモデルに対しても、数値的同定可能性解析の適用範囲を拡張する。

提案手法

• フィッシャー情報行列（FIM）を用いて、後続のプロファイル尤度解析に適した高い情報量を持つパラメータサブセットを特定するためのランク探索を実施する。
• ほぼフルランクであるパラメータサブセットを選択することで、余分な自由度を低減し、プロファイル尤度の結果の安定性と解釈可能性を向上させる。
• 選択された各サブセットに対してプロファイル尤度法を適用し、同定不能なパラメータ間の関数的関係を調査する。
• ペアワイズのプロファイルプロットに有理関数をフィットさせ、比や線形結合などの明示的な関数的形態としての同定可能な組み合わせを推定する。
• 得られた関数的形態を用いてモデルを再パラメータ化するか、組み合わせのFIMに基づく分散を計算することで、推定精度を向上させる。
• サブセット選択とプロファイル計算の並列性を活用することで、より大きなモデルにおけるスケーラビリティを向上させる。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 解析的手法が非効率な非線形ODEモデルにおいて、構造的同定可能なパラメータの組み合わせを体系的に特定できる数値的手法を開発できるか？
• RQ2 フィッシャー情報行列（FIM）をどのようにしてプロファイル尤度解析の前処理に用い、関数的パラメータ依存関係の検出を向上させることができるか？
• RQ3 このハイブリッド手法は、2つ以上のパラメータを含む同定可能な組み合わせをどの程度検出可能であり、関係性はどのようにアルゴリズム的に再構築できるか？
• RQ4 本手法は、複雑さやパラメータ数が異なる多様な生物学的・生理学的モデルにおいて、どの程度の性能を示すか？
• RQ5 同定された組み合わせを用いて、同定可能性を達成するためのモデル再パラメータ化、または同定不能なパラメータを回復するための実験測定を指針とすることができるか？

主な発見

• 3遺伝子のレプレシレーター・モデルでは、同定可能な3つの組み合わせ $ K_1/\beta_1 $、$ K_2/\beta_2 $、$ K_3/\beta_3 $ が特定され、関数的形態として $ K_i = \frac{c_i \beta_i}{d_i} $（$ c_i $ および $ d_i $ はフィットした定数）が得られた。
• 薬物動態モデルでは、$ k_{el} \cdot V $ の積が構造的に同定可能であることが明らかになったが、$ k_{el} $ と $ V $ は個別には同定不能であった。
• FIMに基づくサブセット選択は、必要なプロファイル尤度計算の回数を効果的に削減し、劣悪な条件のパラメータペアを回避することで収束性を向上させた。
• 本手法は最大19パラメータ、6つのODEを含むモデルに対しても有効であり、一般的なハードウェアでも中程度の複雑さのシステムに対して実行可能であることが示された。
• 同定可能な組み合わせの関数的形態は、プロファイルプロットの有理関数フィッティングにより一貫して回復可能であり、直接的な再パラメータ化が可能となった。
• FIMと尤度プロファイルが計算可能な限り、本手法はODE、遅延微分方程式、離散モデルへも一般化可能である。