[論文レビュー] Developing optimal nonlinear scoring function for protein design

Changyu Hu, Xiang Li+1 more|ArXiv.org|Jul 29, 2004

Protein Structure and Dynamics参考文献 59被引用数 6

ひとこと要約

本論文では、1400万個のデコイ配列から天然タンパク質配列を区別するため、ガウスカーネル関数の混合に基づく非線形スコア関数を提案する。440個の天然タンパク質を1400万個のデコイから完全に区別でき、盲検テストにおいて線形関数を上回り、複数のタンパク質を同時に正確に適合させるためには非線形モデルが不可欠であることを示している。

ABSTRACT

Motivation. Protein design aims to identify sequences compatible with a given protein fold but incompatible to any alternative folds. To select the correct sequences and to guide the search process, a design scoring function is critically important. Such a scoring function should be able to characterize the global fitness landscape of many proteins simultaneously. Results. To find optimal design scoring functions, we introduce two geometric views and propose a formulation using mixture of nonlinear Gaussian kernel functions. We aim to solve a simplified protein sequence design problem. Our goal is to distinguish each native sequence for a major portion of representative protein structures from a large number of alternative decoy sequences, each a fragment from proteins of different fold. Our scoring function discriminate perfectly a set of 440 native proteins from 14 million sequence decoys. We show that no linear scoring function can succeed in this task. In a blind test of unrelated proteins, our scoring function misclassfies only 13 native proteins out of 194. This compares favorably with about 3-4 times more misclassifications when optimal linear functions reported in literature are used. We also discuss how to develop protein folding scoring function.

研究の動機と目的

• タンパク質配列設計中に複数のタンパク質のフィットネスランドスケープを同時にモデル化できるスコア関数を開発すること。
• 構造的に多様なデコイから天然配列を区別する際の線形スコア関数の限界を解決すること。
• ペアワイズ残基接触を超える複雑な非線形エネルギー的相互作用を捉えることで、タンパク質設計の精度を向上させること。
• タンパク質設計およびフォールディングの両方への応用が可能な、一般化可能なスコア関数の構築フレームワークを提供すること。

提案手法

• タンパク質配列内の複雑で加法的でない相互作用をモデル化するため、非線形ガウスカーネル関数の混合としてスコア関数を定式化する。
• 配列空間の幾何的視点を用いて、天然配列とデコイを分離するカーネルベースの最適化問題を定義する。
• 天然配列とデコイ配列の間のマージンを最大化するように、カーネル重みを学習するための凸最適化フレームワークを適用する。
• 最適なスコア関数を学習するために、440個の天然タンパク質とギャップレススレーディングにより生成された1400万個の配列デコイから成るトレーニングセットを用いる。
• 一般化性能を評価するために、194個の関連のないタンパク質を用いた盲検テストを実施する。
• 特徴空間における線形分離不能性が非線形モデリングを必要とすることを、凸包解析により証明している。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 構造的に多様なデコイ配列の大量プールから天然タンパク質配列を区別する際、非線形スコア関数は線形関数を上回ることができるか？
• RQ2 1つの最適化されたスコア関数を用いて、複数のタンパク質のフィットネスランドスケープを同時にモデル化することは可能か？
• RQ3 天然配列をデコイから完全に区別するためには、スコア関数がどのような幾何的および機能的性質を備えている必要があるか？
• RQ4 なぜ線形スコア関数はこのタンパク質設計タスクで失敗するのか？その失敗を説明する数学的条件は何か？
• RQ5 カーネルベースのモデルは、トレーニング時に見られなかった関連のないタンパク質に対しても効果的に一般化可能か？

主な発見

• 提案された非線形スコア関数は、ギャップレススレーディングにより生成された1400万個の配列デコイから440個の天然タンパク質配列を完全に区別できた。
• 天然配列とデコイ接触プロファイルの差分ベクトルの凸包に原点が含まれていることから、このタスクでは線形スコア関数では完全な区別が不可能であることが証明された。
• 194個の関連のないタンパク質を用いた盲検テストにおいて、非線形関数は天然配列をたった13個誤分類したが、文献に掲載された最適な線形関数では約3～4倍の誤分類が生じた。
• 本手法は複数のタンパク質のグローバルフィットネスランドスケープを同時に正確にモデル化でき、タンパク質設計への普遍的応用の可能性を示している。
• カーネルベースの学習を用いることで、線形モデルが本質的に捉え損なう複雑で非加法的な相互作用を効果的に捉えることができる。
• このフレームワークは一般化可能であり、高次相互作用や、水素結合の明示的表現、残基記述子などの代替タンパク質表現への拡張が可能である。