[論文レビュー] Development of aging changes: self-accelerating and inhomogeneous

Jicun Wang-Michelitsch, Thomas M. Michelitsch|arXiv (Cornell University)|Mar 26, 2015

Genetics, Aging, and Longevity in Model Organisms参考文献 3被引用数 5

ひとこと要約

本論文は、加齢に伴う変化としての老人性色素斑や動脈硬化性プラークが、誤修復の蓄積によって駆動される自己強化的で非均一なプロセスによって発生すると提唱している。誤修復蓄積理論によれば、各誤修復は周辺のサブ構造における損傷感受性を増加させ、修復効率を低下させ、損傷感受性のフィードバックループを形成する。これにより病変の局在化と加速が生じ、高齢の斑点がより速く成長し、空間的に集積する理由が説明できる。

ABSTRACT

Aging changes including age spots and atherosclerotic plaques develop in an inhomogeneous and accelerated manner. For understanding this phenomenon, some aging changes are analyzed by Misrepair mechanism, a mechanism proposed in Misrepair-accumulation theory. I. Misrepair is a strategy of repair for survival of an organism in situations of severe injuries; however a Misrepair alters the structure of a tissue, a cell or a molecule, which are the sub-structures of an organism. II. Misrepair of a sub-structure also alters the spatial relationship of this sub-structure with its neighbor sub-structures. Thus a Misrepair leads to increased damage-sensitivity and reduced repair-efficiency of these sub-structures. As a result, Misrepairs have a tendency to occur to the sub-structure and its neighbor sub-structures where an old Misrepair has taken place. In return, new Misrepairs will increase again the damage-sensitivity of these sub-structures and the surrounding sub-structures. By such a vicious circle, the frequency of Misrepairs to these sub-structures is increased and the range of affected sub-structures is enlarged after each time of Misrepair. Thus, accumulation of Misrepairs is focalized and self-accelerating. III. Focalized accumulation of Misrepairs leads to formation and growing of a "spot" or "plaque" in a tissue. Growing of a spot is self-accelerating, and old spots grow faster than new ones. New spots tend to develop close to old ones, resulting in an inhomogeneous distribution of spots. In conclusion, the inhomogeneous development of aging changes is a result of self-accelerated and focalized accumulation of Misrepairs; and the process of aging is self-accelerating.

研究の動機と目的

• 老人性色素斑や動脈硬化性プラークのような加齢変化の非均一的かつ自己強化的な発達を説明すること。
• 生物学的サブ構造（分子レベル、細胞レベル、組織レベル）の誤修復が、隣接する構造における損傷感受性をどのように増加させるかを調査すること。
• 過去の誤修復が将来の誤修復頻度と空間的広がりをどのように増幅するかというフィードバックメカニズムをモデル化すること。
• このメカニズムがどのように局在的で加速的な病変の成長と加齢病変の非均一的分布を生じるかを示すこと。
• 誤修復蓄積理論を、加齢病変の非線形的進行を理解する統合的枠組みとして支持すること。

提案手法

• 修復エラーの構造的および空間的結果に注目し、誤修復蓄積理論の視点から加齢変化を分析する。
• 誤修復を、生物学的サブ構造の構造的整合性と空間的関係を変化させるプロセスとしてモデル化する。
• 各誤修復が隣接するサブ構造の損傷感受性を増加させ、修復効率を低下させるフィードバック機構を導入する。
• このフィードバックループを用いて、組織レベルのサブ構造にわたる誤修復蓄積の自己強化的性質を模擬する。
• このプロセスが時間の経過とともに増加する成長率を示す局在的病変形成をもたらすことを示す。
• このモデルを用いて、組織内での老人性色素斑やプラークの集積と加速的成長を説明する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 誤修復の蓄積がどのように自己強化的な加齢変化を生じるのか？
• RQ2 なぜ加齢病変である老人性色素斑やプラークが非均一的・非均一的な分布を示すのか？
• RQ3 サブ構造間の空間的関係が、誤修復後の損傷感受性の増幅に果たす役割は何か？
• RQ4 過去の誤修復が、隣接するサブ構造における将来の誤修復の可能性をどのように高めるのか？
• RQ5 古い病変が新しいものよりも速く成長するという観察を説明するメカニズムは何か？

主な発見

• サブ構造の誤修復は、その損傷感受性を増加させ、修復効率を低下させ、将来の誤修復イベントを増幅するフィードバックループを形成する。
• 誤修復部位に隣接するサブ構造も、空間的関係の変化により損傷感受性が増加し、修復効率が低下する。
• 誤修復の累積的効果により、病変の自己強化的かつ局在的蓄積が生じ、古い斑点が新しいものよりも速く成長する理由が説明できる。
• 病変は、既存の誤修復部位の周囲で損傷感受性が増加する空間的伝播により、集団的に形成・成長する傾向がある。
• このプロセスは、臨床観察された老人性色素斑や動脈硬化性プラークの非均一的分布を生じさせる。
• 誤修復蓄積の自己強化的性質は、加齢関連の組織デジェネレーションの非線形的進行を機械的に説明するものである。