[論文レビュー] DiffDock: Diffusion Steps, Twists, and Turns for Molecular Docking

Gabriele Corso, H. Stärk+3 more|arXiv (Cornell University)|Oct 4, 2022

Computational Drug Discovery Methods被引用数 323

ひとこと要約

DiffDockは分子ドッキングを拡散ベースの生成モデルとして再定義し、リガンド姿勢変換（平移、回転、捻れ角）上の生成を行う。PDBBindでtop-1 RMSD<2Åを達成し、apo構造に対して堅牢な性能を示す。GPU推論は高速で、信頼性の高い信頼度推定を提供。

ABSTRACT

Predicting the binding structure of a small molecule ligand to a protein -- a task known as molecular docking -- is critical to drug design. Recent deep learning methods that treat docking as a regression problem have decreased runtime compared to traditional search-based methods but have yet to offer substantial improvements in accuracy. We instead frame molecular docking as a generative modeling problem and develop DiffDock, a diffusion generative model over the non-Euclidean manifold of ligand poses. To do so, we map this manifold to the product space of the degrees of freedom (translational, rotational, and torsional) involved in docking and develop an efficient diffusion process on this space. Empirically, DiffDock obtains a 38% top-1 success rate (RMSD&lt;2A) on PDBBind, significantly outperforming the previous state-of-the-art of traditional docking (23%) and deep learning (20%) methods. Moreover, while previous methods are not able to dock on computationally folded structures (maximum accuracy 10.4%), DiffDock maintains significantly higher precision (21.7%). Finally, DiffDock has fast inference times and provides confidence estimates with high selective accuracy.

研究の動機と目的

• ドッキングの目的と評価指標により適合させるため、ドッキングを生成モデル問題として動機付ける。
• ドッキングの自由度（平移、回転、捻り角）を積の空間に写像した拡散モデルを開発する。
• PDBBindで最先端のドッキング精度を達成し、apo構造および計算生成されたapo構造に対するロバスト性を評価する。
• サンプル姿勢をランク付けする信頼度モデルを提供し、高信頼性を持つ選択的予測を可能にする。

提案手法

• リガンド姿勢を、平移、回転、および捻り角を表す積空間 P = T(3) × SO(3) × SO(2)^m の変換として定式化する。
• Pとポーズ多様体M_cの間の全単射写像Aを定義して、拡散を扱える空間を可能にする。
• 各要因上で前方拡散を構築する（平移はガウス、SO(3)上はIGSO(3)、SO(2)^m上はラップ正規分布）、タンパク質yに条件付けてPose埋め込みをデノイズするスコアモデルs(x,y,t)を訓練する。
• タンパク質-リガンド構造の粗くマルチスケールな表現上で機能するSE(3)-等変なスコアモデルを訓練し、平移、回転、扭れのスコアを予測する。
• サンプル姿勢を2Å RMSD内の確率でランク付けする信頼度モデルd(x,y)を導入し、選択的 predictionを可能にする。
• DiffDockをブラインドドッキングのベンチマークで評価し、GNINA、SMINA、GLIDE、EquiBind、TANKBindと比較し、推論速度と信頼度の性能を分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 リガンド姿勢変換上の拡散ベース生成モデルは、回帰ベースおよび従来の探索法と比較してドッキング精度を改善できるか。
• RQ2 平移・回転・捻り角を積空間拡散としてモデル化することは、再訓練なしでapo構造および近似apo構造（ESMFold）に対する優れた堅牢性を提供するか。
• RQ3 信頼度モデルは姿勢を効果的にランク付けして信頼できるトップ1予測を提供し、選択的予測を可能にするか。
• RQ4 GPU上での速度は、最先端のドッキング法と比較してどの程度で、サンプル姿勢の数を変えた場合どうなるか。
• RQ5 ドッキングにおける積空間上での拡散と従来のユークリッド姿勢表現との利点と制約は何か。

主な発見

• DiffDockはPDBBindのブラインドドッキングでトップ1成功率38%を達成し、RMSD<2Åで、従来の最先端（23%伝統、20%深層学習）を上回る。
• DiffDockはapo構造でより高い精度を維持（RMSD<2Åが21.7%）し、従来法の約10.4%程度の上限を超える。
• DiffDockはGPU上で最良の探索ベース手法（GNINA）より3–12倍速く動作し、サンプリングによる複数の多様な姿勢を提供しつつ競争力の推論速度を示す。
• 信頼度でランク付けしたトップ1姿勢は、信頼度上位1/3の複合体に限定するとRMSD<2Åが83%、信頼度と負のRMSDの間のスピアマン相関は0.68。
• ESMFold生成のapo構造に対して、DiffDockはトップ1予測の22%を2Å以内に配置し、そのような構造に対する最良ベースライン精度のほぼ3倍となる。
• 拡散サンプリングと信頼度ランキングという二段階の手法により、計算コストを過度に増やすことなく、多様な姿勢生成と信頼性の高い姿勢選択の両方を実現する。