[論文レビュー] DiffDock-PP: Rigid Protein-Protein Docking with Diffusion Models

Mohamed Amine Ketata, Cedrik Laue+7 more|arXiv (Cornell University)|Apr 8, 2023

Protein Structure and Dynamics被引用数 26

ひとこと要約

DiffDock-PP は剛体タンパク質-タンパク質ドッキングを拡散生成問題として定式化し、ポーズをサンプリングし、学習済み信頼モデルでランク付けすることで、DIPSで最先端の性能を達成し、多くの baselines よりも高速な実行時間を実現します。

ABSTRACT

Understanding how proteins structurally interact is crucial to modern biology, with applications in drug discovery and protein design. Recent machine learning methods have formulated protein-small molecule docking as a generative problem with significant performance boosts over both traditional and deep learning baselines. In this work, we propose a similar approach for rigid protein-protein docking: DiffDock-PP is a diffusion generative model that learns to translate and rotate unbound protein structures into their bound conformations. We achieve state-of-the-art performance on DIPS with a median C-RMSD of 4.85, outperforming all considered baselines. Additionally, DiffDock-PP is faster than all search-based methods and generates reliable confidence estimates for its predictions. Our code is publicly available at $\texttt{https://github.com/ketatam/DiffDock-PP}$

研究の動機と目的

• 多モードのポーズ分布を捉える生成タスクとして、剛体タンパク質-タンパク質ドッキングを動機づける。
• 剛体運動の6自由度(6-DOF)多様体上で、リガンドのポーズを（1つのタンパク質に対してもう1つのタンパク質が相対的に配置される形で）マッピングする拡 diffusion ベースのモデルを開発する。
• タンパク質の対称性と剛性に適合したSE(3)-等変分アーキテクチャと内在的拡散フレームワークを活用する。
• 生成ポーズを真実値に近い可能性でランク付けする信頼性モデルを訓練し、最良のポーズを選択する。
• DIPS での最先端性能を実証し、従来の探索ベースのドッキング手法に対して大幅なスピードアップを示す。

提案手法

• タンパク質を残基レベルのグラフとして表現し、SE(3)-等変スコアと信頼度ネットワークを用いる。
• 受容体を条件としたリガンドポーズをサンプリングするために、平行移動と3D回転の積空間上で拡散を定義する。
• 対応する接線空間のスコアを用いてT(3)とSO(3)上で前方拡散を行い、ポーズを生成する。
• 内在的多様体上でデノイジングスコアマッチングを用いて訓練し、推論時には低温サンプリングでフォーカスされたモードの集中を図る。
• 別個の信頼度モデルを訓練し、サンプルされたポーズが L-RMSD が 5Å 未満かを予測し、この信頼度でポーズをランク付けする。
• 拡散サンプルの中で予測信頼度が最も高いポーズを出力する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 拡散生成モデルは、タンパク質-タンパク質ドッキングの剛体ポーズ分布を効果的に近似できるか。
• RQ2 学習済みの信頼ベースのランク付けで複数のポーズをサンプリングすることは、単発予測や従来のドッキングベースラインよりも良いドッキング構造を生み出すか。
• RQ3 DiffDock-PP と最先端のドッキング法を DIPS で比較した場合の効率と精度のトレードオフは何か。
• RQ4 平行移動と回転の積空間上の内在的拡散は、剛体ドッキングタスクの一般化性を向上させるか。

主な発見

%<2	%<5	%<10	中央値	%<2	%<5	%<10	中央値	実行時間
34	41	46	11.95	36	42	53	8.60	4.2
42	50	55	4.85	45	52	63	4.23	153
71	79	86	0.67	72	82	91	0.54	153

• DIPS で、DiffDock-PP は 40 サンプルで中央値 Complex RMSD (C-RMSD) が 4.85 を達成し、全ベースラインを上回っている。
• 40 サンプルで、C-RMSD < 2Å の予測は 42%、< 5Å は 50%、I-RMSD はそれぞれ 45% と 52%、中央値は 4.23。
• DiffDock-PP は GPU 上で一般的な探索ベースのドッキングソフトウェアより 5〜60 倍高速である。
• 複 complex あたり1サンプルでも、多くのベースラインを上回り、実行時間も短い。
• Oracle のような選択（最適なサンプルを完璧に選ぶ）により、40サンプルの Oracle 設定で例: 0.67% C-RMSD と 0.54% I-RMSD の顕著な上限利益が得られる。
• 信頼度モデルで予測をフィルタリングするとモデルの性能が向上し、提案ポーズの効果的なランク付けを示唆する。