[論文レビュー] Dip and Buffering in a fast-slow system associated to Brain Lactacte Kinetics

Marion Lahutte-Auboin, Robert Costalat+2 more|arXiv (Cornell University)|Aug 2, 2013

Neuroscience and Neuropharmacology Research参考文献 10被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、制御項を含む高速・低速力学系を用いて、神経刺激後の細胞外ラクテート濃度の初期低下と周期的バッファリング反応を、遅い多様体上の漸近解析によって数学的に解析するための枠組みを提示する。初期低下は遅い多様体への横断的吸引性に起因し、周期的バッファリングは平均化理論と Flatto-Levinson 定理を用いて正当化される。モデルの明示的簡略化と安定性解析により、妥当性が検証された。

ABSTRACT

High-dimensional compartmental dynamical systems have been introduced to model brain metabolism. In this article, an approach is proposed to their mathematical analysis. Reductions of these models are obtained by replacing several compartments by a control term. The analysis focuses here on lactate kinetics. A mathematical analysis of the initial dip of lactacte, observed under stimulation, and of the periodic buffering, underlying the re- sponse to a repetitive sequence of identical stimuli, can be proposed. This mathematical analysis relies on asymptotics techniques of time multi-scaled dynamical systems such as averaging along slow manifolds.

研究の動機と目的

• 神経刺激後の実験的に観察された細胞外ラクテート濃度の初期低下を、数学的に説明すること。
• 力学系理論を用いて、繰り返し刺激に対する安定した周期的バッファリング反応の存在を厳密に正当化すること。
• 高次元の区画モデルとしての脳代謝を、解析的に取り扱いやすい低次元の制御系に簡略化すること。
• 明示的な平衡点および制御応答解析を通じて、アストロサイト・ニューロンラクテートシャトル（ANLSH）仮説を4次元の高速・低速系で数学的に検証すること。
• 特に遅い多様体上の平均化法を用いた漸近的手法の適用を、周期的駆動を受ける神経代謝系へと拡張すること。

提案手法

• 著者らは、間隙腔と毛細血管腔間のラクテート輸送をモデル化するため、遅い制御項 $ J(t,x) $ とインパulse入力 $ F(t) $ を含む2次元の高速・低速系を採用した。
• 時間スケールを多様に用いた漸近的手法、特に遅い多様体の存在定理を用い、初期低下のような過渡的ダイナミクスを解析した。
• 周期的応答の解析には、遅い多様体上での平均化理論を適用し、Flatto-Levinson 定理を用いて安定な周期的軌道の存在を証明した。
• ニューロンおよびアストロサイトのラクテートダイナミクスを区別するため、4次元への拡張が行われ、個別の制御項 $ J_0, J_1, J_2 $ と輸送項 $ C_1, C_2, C_a $ を組み込んだ。
• 臨界多様体は方程式 $ g(y,x,v) = 0 $ で定義され、その横断的吸引性は負の微分 $ g_y' < 0 $ により確認され、安定性が保証された。
• 制御項および系パラメータに依存する、$ x_0, y_0, v_0, u_0 $ の明示的平衡解が代数的に導出された。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 神経刺激後の細胞外ラクテート濃度の初期低下は、高速・低速力学系の枠組み内でどのように数学的に説明可能か？
• RQ2 繰り返し刺激に対する安定した周期的バッファリング反応が、ラクテート動態において存在するための条件は何か？
• RQ3 制御項 $ J_0, J_1, J_2 $ は、ニューロンおよびアストロサイト内のラクテート平衡濃度にどのように影響を与えるか？
• RQ4 脳内ラクテート動態の高次元代謝モデルは、遅い多様体近似を用いて、どの程度解析的に取り扱いやすい系に簡略化可能か？
• RQ5 4次元の高速・低速系における明示的解析を通じて、ANLSH仮説を数学的に検証可能か？

主な発見

• 初期低下は、高速・低速系における臨界多様体の横断的吸引性に起因し、遅い多様体の存在と整合的である。
• 周期的バッファリング反応は、遅い多様体上での平均化理論と Flatto-Levinson 定理を用いて数学的に正当化され、必要な仮定の完全な検証が行われた。
• 4次元系には一意の定常点が存在し、$ y_0, x_0, v_0, u_0 $ の明示的平衡式が制御項および力学的パラメータの関数として導出された。
• 制御項 $ J_1 $ が増加するにつれ、ニューロン内ラクテート平衡濃度 $ u_0 $ も増加し、ニューロンのラクテート取り込みが強化されることを示唆する。
• 制御項の総和 $ J_0 + J_1 + J_2 $ が減少するにつれ、細胞外ラクテート平衡濃度 $ y_0 $ は減少し、代謝的要請とラクテート除去の直接的関連が示された。
• モデルは、$ x_0 $（間隙ラクテート）が $ \frac{C_a J_2 - (C_2 + C_a)(J_0 + J_1 + J_2)}{CC_2 + CC_a + C_2 C_a} $ の項が減少するときに減少すると予測しており、アストロサイトのラクテート放出ダイナミクスを反映している。