[論文レビュー] Discrete and continuum models for the evolutionary and spatial dynamics of cancer: a very short introduction through two case studies

Tommaso Lorenzi, Fiona R. Macfarlane+1 more|arXiv (Cornell University)|Nov 5, 2019

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 112被引用数 7

ひとこと要約

本稿では、治療下での薬剤耐性が生じるがん細胞の進化と腫瘍成長中の機械的相互作用の2つの事例を通じて、がんの進化および空間的ダイナミクスの離散的および連続的数理モデルを提示する。個々の細胞に基づく確率的モデルから決定的連続PDEを導出し、シミュレーションとPDE解との間に優れた定量的整合性を示し、がん細胞の移動性が腫瘍内における侵襲的パターンを決定づけることを強調する。

ABSTRACT

We give a very short introduction to discrete and continuum models for the evolutionary and spatial dynamics of cancer through two case studies: a model for the evolutionary dynamics of cancer cells under cytotoxic therapy and a model for the mechanical interaction between healthy and cancer cells during tumour growth. First we develop the discrete models, whereby the dynamics of single cells are described through a set of rules that result in branching random walks. Then we present the corresponding continuum models, which are formulated in terms of non-local and nonlinear partial differential equations, and we summarise the key properties of their solutions. Finally, we carry out numerical simulations of the discrete models and we construct numerical solutions of the corresponding continuum models. The biological implications of the results obtained are briefly discussed.

研究の動機と目的

• がんのダイナミクスにおける個々の細胞に基づくモデルと連続PDEの橋渡しを図り、数理的表現における生物学的妥当性を確保する。
• 細胞毒性療法下での表現型の進化が薬剤耐性をどのように形作るかを、確率的エージェントベースモデルを用いて調査する。
• ラティスに基づく確率的フレームワークを用いて、健康細胞とがん細胞の間の機械的相互作用をモデル化する。
• 離散モデルから対応する非局所的かつ非線形PDEを連続極限として導出する。
• 離散モデルと連続モデルの数値結果を比較し、治療および侵襲パターンに関する生物学的含意を導く。

提案手法

• 表現型状態 $ y \in \mathbb{R} $ を有するがん細胞のための離散時間の分岐的ランダムウォークモデルを定式化し、増殖、死、および遺伝的表現型変異を追跡する。
• 治療下での進化的ダイナミクスを捉えるために、離散モデルの連続極限として非局所的かつ非線形PDEを導出し、細胞集団密度 $ n(t, y) $ を記述する。
• ラティス上での細胞圧力と移動性に基づく運動を特徴とする、健康細胞とがん細胞の間の機械的相互作用のための確率的個体ベースモデルを構築する。
• 圧力勾配とバロトロピック関係を組み込んだ、細胞密度 $ \rho_H $ および $ \rho_C $ の非線形PDE連立系を導出する。
• 確率的更新ルールを用いた離散モデルの数値シミュレーションと、有限差分法による連続PDEの解法を実施する。
• 離散モデルと連続モデルの数値結果を比較し、連続近似の妥当性を検証するとともに、解の性質を分析する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 細胞毒性療法下での表現型進化の離散的確率的モデルは、連続極限においてどのように非局所的PDEに変換されるか？
• RQ2 がん細胞集団の進化的ダイナミクスを記述する非局所的PDEの主要な解の性質は何か？
• RQ3 健康細胞とがん細胞の移動性比が、機械的相互作用モデルにおける侵襲的腫瘍パターン形成にどのように影響を与えるか？
• RQ4 個体ベースモデルの数値シミュレーションは、対応する連続PDEの解とどの程度定量的に一致するか？
• RQ5 治療抵抗性および腫瘍侵襲性の文脈において、離散モデルと連続モデルの出力結果を比較することで、どのような生物学的含意が得られるか？

主な発見

• 治療下での表現型進化の離散的確率的モデルは、連続極限において非局所的PDEに正確に収束し、数値シミュレーションとPDE解との間に優れた定量的整合性を示す。
• 数値シミュレーションでは、がん細胞の移動性が高い場合に指状の侵襲的パターンが形成され、移動性が低い場合には非浸潤的で凝集した腫瘍形態が得られる。
• $ \nu_C > \nu_H $ の場合、連続モデルはがん細胞の侵襲を駆動する圧力ピークを予測しており、個体ベースモデルの数値シミュレーションと整合的である。
• 機械的相互作用のためのPDE連立系は、臨床的乳腺がんの表現型に類似した指状の突出構造を含む、複雑な空間的パターンを再現する。
• 連続モデルは、移動性比に応じて凝集的から侵襲的へと腫瘍形態が変化する過程を捉えており、時間的・空間的に個体ベースのシミュレーション結果と一致する解を得ている。
• 導出されたPDEはパrameterの変動に対して頑健であり、圧力駆動の侵襲や治療下での表現型適応といった、重要な生物学的特徴を保持している。