[論文レビュー] Disease Trajectory Maps

Peter Schulam, Raman Arora|arXiv (Cornell University)|Jun 29, 2016

Time Series Analysis and Forecasting参考文献 32被引用数 3

ひとこと要約

本稿では、電子的健康記録（EHR）から得られる疎で不規則にサンプリングされた臨床時系列の低次元かつ解釈可能な表現を学習する確率的モデル、疾患遷移マップ（DTM）を紹介する。DTMは、大規模なデータセットにスケーリングするための確率的変分推論を用い、強皮症のデータを用いた実験で、DTMが学習した埋め込み表現が生物学的に意味のあるサブポピュレーションを明らかにするとともに、臨床的アウトカムと顕著に関連しており、LMMおよびFPCAのベースラインを上回る性能を示した。

ABSTRACT

Medical researchers are coming to appreciate that many diseases are in fact complex, heterogeneous syndromes composed of subpopulations that express different variants of a related complication. Time series data extracted from individual electronic health records (EHR) offer an exciting new way to study subtle differences in the way these diseases progress over time. In this paper, we focus on answering two questions that can be asked using these databases of time series. First, we want to understand whether there are individuals with similar disease trajectories and whether there are a small number of degrees of freedom that account for differences in trajectories across the population. Second, we want to understand how important clinical outcomes are associated with disease trajectories. To answer these questions, we propose the Disease Trajectory Map (DTM), a novel probabilistic model that learns low-dimensional representations of sparse and irregularly sampled time series. We propose a stochastic variational inference algorithm for learning the DTM that allows the model to scale to large modern medical datasets. To demonstrate the DTM, we analyze data collected on patients with the complex autoimmune disease, scleroderma. We find that DTM learns meaningful representations of disease trajectories and that the representations are significantly associated with important clinical outcomes.

研究の動機と目的

• 電子的健康記録（EHR）からの臨床時系列を用いて、類似した疾患進行経路を示す患者の潜在的サブポピュレーションを同定すること。
• 少数の潜在的次元が、多様な集団における疾患経路の主な変動源を捉えられることを検証すること。
• 学習された経路表現と、臓器障害や死亡といった臨床的に有意義なアウトカムとの関連を調査すること。
• 不規則にサンプリングされたおよび疎な生体医療時系列データを処理できるスケーラブルな確率的モデルを開発すること。
• LMMおよびFPCAといった既存手法を上回り、生物学的に意味のあるおよび臨床的に関連のある経路パターンを明らかにすること。

提案手法

• DTMは、個々の臨床マーカー経路の低次元（2次元または3次元）の潜在的表現を学習する確率的モデルである。
• 各患者の経路が、低次元の埋め込みと時間の柔軟で非線形な関数から生成されることを仮定する潜在変数モデルとして問題を定式化する。
• ランダム効果に歪みを加えたガウス過程事前分布を用いることで、複雑で非線形な経路形状を捉えることが可能になる。
• 数千人の患者を含む大規模なEHRデータセットにスケーリングするための確率的変分推論アルゴリズムを考案した。
• 一般化性能を保証するため、10分割交差検証を用いてホールドアウト尤度推定値を用いてモデルを学習した。
• 表現と臨床的アウトカムの関連性は、カーネル密度推定に基づく仮説検定を用いて検証した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 複雑な自己免疫疾患において、類似した疾患進行経路を示す明確で生物学的に意味のあるサブポピュレーションが存在するか？
• RQ2 低次元の潜在空間が、不規則で疎な臨床時系列データにおける主な変動源を捉えられることか？
• RQ3 特定の有害な臨床的アウトカム（例：肺動脈高血圧症、臓器障害）を示す患者が、顕著に異なる経路表現を示すか？
• RQ4 DTMが学習した表現は、LMMおよびFPCAと比較して、臨床的に関連のあるパターンを検出できるか？
• RQ5 DTMは、疾患経路形状とアウトカムの間の未知の関連を明らかにできるか？

主な発見

• DTMは、既存の臨床的知見と整合する強皮症患者の明確なサブポピュレーションを示す2次元および3次元の表現を学習した。
• DTMは、LMMおよびFPCAと同等の一般化性能を示し、PFVCマーカーではホールドアウト尤度が-13.25 ± 1.38、TSSマーカーでは-3.32 ± 0.06であった。
• DTMは、経路表現と肺動脈高血圧症（PAH）との間に統計的に有意な関連性を検出（p値 = 0.002）したが、FPCAおよびLMMではその関連は検出されなかった。
• 間質性肺炎疾患に関しては、3つのモデルすべてが帰無仮説を棄却（p < 0.001）し、期待される関連性を確認した。
• DTMは、TSS経路表現と潰瘍・壊死との間に有意な関連（p = 0.009）を独自に明らかにしたが、LMMおよびFPCAではその関連は見逃された。
• 特に線維化関連のリスク要因が存在する状況において、DTMの表現は、筋炎および肺動脈高血圧症との関連について、ベースラインモデルよりも強い統計的証拠を示した。