[論文レビュー] Distance-aware Molecule Graph Attention Network for Drug-Target Binding Affinity Prediction

Jingbo Zhou, Shuangli Li+6 more|arXiv (Cornell University)|Dec 17, 2020

Computational Drug Discovery Methods参考文献 20被引用数 12

ひとこと要約

本稿では、薬物-標的相互作用グラフにおける空間的およびトポロジカル情報を統合することで結合親和性予測を向上させる距離に敏感なグラフ自己注意ネットワーク、S-MANを提案する。エッジレベルおよびノードレベルの集約を組み込んだ階層的自己注意メカニズムを導入することで、S-MANはPDBbindデータセット上で最先端の性能を達成し、v.2016データセットにおいてベースラインより平均10.9%のRMSE低減を達成した。

ABSTRACT

Accurately predicting the binding affinity between drugs and proteins is an essential step for computational drug discovery. Since graph neural networks (GNNs) have demonstrated remarkable success in various graph-related tasks, GNNs have been considered as a promising tool to improve the binding affinity prediction in recent years. However, most of the existing GNN architectures can only encode the topological graph structure of drugs and proteins without considering the relative spatial information among their atoms. Whereas, different from other graph datasets such as social networks and commonsense knowledge graphs, the relative spatial position and chemical bonds among atoms have significant impacts on the binding affinity. To this end, in this paper, we propose a diStance-aware Molecule graph Attention Network (S-MAN) tailored to drug-target binding affinity prediction. As a dedicated solution, we first propose a position encoding mechanism to integrate the topological structure and spatial position information into the constructed pocket-ligand graph. Moreover, we propose a novel edge-node hierarchical attentive aggregation structure which has edge-level aggregation and node-level aggregation. The hierarchical attentive aggregation can capture spatial dependencies among atoms, as well as fuse the position-enhanced information with the capability of discriminating multiple spatial relations among atoms. Finally, we conduct extensive experiments on two standard datasets to demonstrate the effectiveness of S-MAN.

研究の動機と目的

• 既存のGNNが薬物-タンパク質複合体内の原子間の空間的関係を捉える能力に制限があることに対処すること。
• 分子グラフのトポロジーに3次元空間的位置情報を統合することで結合親和性予測を向上させること。
• エッジレベルおよびノードレベルの自己注意を用いて空間的依存関係を明示的にモデル化するメッセージスティンングメカニズムを設計すること。
• 低データ環境（薬物発見において一般的な状況）における空間に敏感なグラフ学習の有効性を示すこと。
• 空間情報がトポロジーのみに依存するアプローチと比較して、モデル性能を顕著に向上させることを検証すること。

提案手法

• リガンドとタンパク質の原子を統合した空間的・トポロジカルなエッジを有する単一の非均質グラフとしての空間強化パケット-リガンドグラフ（SPoG）を構築する。
• 原子間の相対的空間的距離をノードおよびエッジ特徴に埋め込む位置符号化機構を導入する。
• 2段階の階層的自己注意メカニズムを採用する：まずエッジレベルの集約で空間的関係を捉え、次にノードレベルの集約で空間的に強化された特徴を統合する。
• メッセージスティング中に情報量の多い空間的およびトポロジカルな近隣ノードを優先するため、学習可能な自己注意重みを用いる。
• 複数のヘッドを用いることで表現学習を強化するとともに、ノイズや無関係なエッジに対して耐性を高める。
• 原子間距離を離散化する空間バケット化戦略を採用し、相対的な空間的近接性を学習可能にする。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 分子グラフ表現に3次元空間的情報を統合することで、薬物-標的結合親和性予測が向上するか？
• RQ2 エッジレベルおよびノードレベルの階層的自己注意メカニズムは、空間的依存関係をモデル化する際、標準的なGNNの集約手法と比較してどのように異なるか？
• RQ3 空間的位置符号化とトポロジカル構造の両方が、結合親和性予測に果たす寄与度はそれぞれどの程度か？
• RQ4 空間バケット数やネットワークの深さといったハイパーパrameterの変更に伴い、モデルの性能はどの程度感度を示すか？
• RQ5 提案されたS-MANモデルは、標準的なDTAベンチマークにおいて、既存のGNNおよびCNNベースのベースラインと比較してより一般化性能に優れているか？

主な発見

• S-MANはPDBbind v.2016およびv.2019の両データセットで最先端の性能を達成し、RMSE、MAE、ピアソン相関係数のすべての指標ですべてのベースラインを上回った。
• PDBbind v.2016データセットにおいて、S-MANは最良のベースラインと比較して平均10.9%のRMSE低減を達成した。
• エッジレベルの集約を除去すると、空間的自己注意を除去するよりも性能が著しく低下し、エッジレベルの空間的モデリングが極めて重要であることが示された。
• アブレーションスタディの結果、空間情報の統合が予測精度を顕著に向上させることを確認した。S-MAN-NoSpAttnは空間的関係の識別ができないため、S-MANに比べて性能が劣った。
• 最適な性能は2〜4つの空間バケットで達成された。4つを超えるとノイズの影響により性能が低下した。
• モデルの深さは感受性が高く、2層を超えると性能が低下した。これは、小規模なDTAデータセットにおいて深層構造が過学習を引き起こすことを示唆している。