[論文レビュー] Do theoretical physicists care about the protein-folding problem?

José Luis Benito Alonso, Gregory A. Chass+3 more|ArXiv.org|Jul 15, 2004

Protein Structure and Dynamics参考文献 3被引用数 4

ひとこと要約

本稿は、溶媒効果と複数の分子間力（水素結合、疎水性、静電的相互作用など）を組み込んだ、物理的に根拠のある詳細な自由エネルギー関数を蛋白質折りたたみに提案する。単純化されたモデルの限界を克服することを目的とし、粗粒度モデルの反復的精錬を重視し、誤った折りたたみを避ける。生物学的に活性なネイティブ構造の正確な予測を実現するため、学際的協働と標準化されたデータベースの構築を提唱する。

ABSTRACT

The prediction of the biologically active native conformation of a protein is one of the fundamental challenges of structural biology. This problem remains yet unsolved mainly due to three factors: the partial knowledge of the effective free energy function that governs the folding process, the enormous size of the conformational space of a protein and, finally, the relatively small differences of energy between conformations, in particular, between the native one and the ones that make up the unfolded state. Herein, we recall the importance of taking into account, in a detailed manner, the many interactions involved in the protein folding problem (such as steric volume exclusion, Ramachandran forces, hydrogen bonds, weakly polar interactions, coulombic energy or hydrophobic attraction) and we propose a strategy to effectively construct a free energy function that, including the effects of the solvent, could be numerically tractable. It must be pointed out that, since the internal free energy function that is mainly described does not include the constraints of the native conformation, it could only help to reach the 'molten globule' state. We also discuss about the limits and the lacks from which suffer the simple models that we, physicists, love so much.

研究の動機と目的

• 構造生物学における根本的な問題である、蛋白質のネイティブな折りたたみ形態を予測するという継続的な課題に取り組む。
• 蛋白質折りたたみを支配する主要な物理的力（空間的障害、水素結合、疎水性、静電的相互作用、Ramachandran制約）を特定し統合する。
• 溶媒効果を含み、共有結合的制約（ジスルフィド結合など）を考慮できる数値的に扱いやすい自由エネルギー関数を開発する。
• 構造的に妥当なが生物的活性を示さない折りたたみを生じる可能性がある単純な理論的モデルの限界を批判する。
• 重複した孤立した研究を避けるために、学際的協働と標準化されたデータベースの構築を提唱する。

提案手法

• 空間的体積排除、Ramachandran力、水素結合、弱い極性相互作用、クーロンエネルギー、疎水性効果を体系的に組み込むことで包括的な自由エネルギー関数を構築する。
• 溶媒効果を自由エネルギーモデルに明示的に組み込み、水がネイティブ構造の安定化に果たす役割を反映する。
• 折りたたみ経路を変化させ、通常のエネルギー関数ではネイティブ状態に直接到達できないジスルフィド結合などの共有結合的制約を考慮する。
• モデルペプチドに関する量子化学的および計算分子物理学のデータを活用し、アミノ酸特異的なパラメータを決定する。
• 単純なモデルに対して反復的精錬を適用し、過剰適合を避けるために段階的に物理的項を追加して精度を向上させる。
• 再現可能性と異分野間の互換性を確保するため、標準化されたペプチド構造データベースを構築する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 溶媒効果を含む物理的に正確で数値的に扱いやすい自由エネルギー関数を、蛋白質折りたたみをモデル化するためにどのように構築できるか？
• RQ2 水素結合、疎水性、静電的相互作用といった特定の分子間力が、ネイティブ構造の決定に果たす役割は何か？
• RQ3 構造的に妥当な折りたたみを生じるが生物学的活性を示さない単純な理論的モデルが、なぜ生物学的活性なネイティブ構造を予測できないのか？
• RQ4 ジスルフィド結合のような共有結合的制約は、折りたたみシミュレーションにおける標準的自由エネルギー関数の有効性にどのように影響を与えるか？
• RQ5 粗粒度モデルをどの戦略で精錬すれば、過剰な改善が得られなくなるまでに近づける物理的基盤に到達できるか？

主な発見

• 微細な物理的相互作用が欠落した単純化されたモデルでは、蛋白質のネイティブ構造を信頼性を持って予測できない。このようなモデルは生物学的に非活性な構造を安定化させる可能性がある。
• 溶媒効果と詳細な分子間力（水素結合、疎水性、静電的相互作用など）の組み込みが、予測可能な自由エネルギー関数を構築する上で不可欠である。
• ネイティブ状態に存在するジスルフィド結合などの共有結合的制約は、通常の自由エネルギー関数の有効性を損なうため、それらを考慮した修正が必要である。
• 反復的精錬による単純モデルの改善は、真の物理的基盤に近づくために不可欠であるが、さらなる精錬が微小な改善しか得られない段階に達すると、限界に達する。
• 計算されたペプチド構造の標準化されたデータベースと、分野間で一貫した定義の確立は、重複した研究を避けるために不可欠であり、再現可能性を保証する。
• 第一原理的量子計算と実験的観察との間の乖離は、一般的に考えられているほど広くない。物理的現実性に基づいた理論物理学が、物理的妥当性を備えた場合、蛋白質折りたたみ問題の解決に有意義に貢献できる可能性がある。