[論文レビュー] Dr-COVID: Graph Neural Networks for SARS-CoV-2 Drug Repurposing

Siddhant Doshi, Sundeep Prabhakar Chepuri|arXiv (Cornell University)|Dec 3, 2020

COVID-19 diagnosis using AI参考文献 36被引用数 5

ひとこと要約

Dr-COVIDは、SARS-CoV-2のドラッグリポurposeを、異種グラフ学習問題として定式化することで、グラフニューラルネットワーク（GNN）ベースのモデルを提案する。4層構造のグラフ（薬剤、疾患、遺伝子、解剖学的構造）を構築し、ノード表現学習にスケーラブルなSIGNエンコーダーを用い、リンク予測に2次ノルムスコアラーを採用。多数の疾患で既知の治療法が上位15位以内にランクインし、COVID-19の候補薬150種を同定。そのうち46種が臨床試験中である。

ABSTRACT

The 2019 novel coronavirus (SARS-CoV-2) pandemic has resulted in more than a million deaths, high morbidities, and economic distress worldwide. There is an urgent need to identify medications that would treat and prevent novel diseases like the 2019 coronavirus disease (COVID-19). Drug repurposing is a promising strategy to discover new medical indications of the existing approved drugs due to several advantages in terms of the costs, safety factors, and quick results compared to new drug design and discovery. In this work, we explore computational data-driven methods for drug repurposing and propose a dedicated graph neural network (GNN) based drug repurposing model, called Dr-COVID. Although we analyze the predicted drugs in detail for COVID-19, the model is generic and can be used for any novel diseases. We construct a four-layered heterogeneous graph to model the complex interactions between drugs, diseases, genes, and anatomies. We pose drug repurposing as a link prediction problem. Specifically, we design an encoder based on the scalable inceptive graph neural network (SIGN) to generate embeddings for all the nodes in the four-layered graph and propose a quadratic norm scorer as a decoder to predict treatment for a disease. We provide a detailed analysis of the 150 potential drugs (such as Dexamethasone, Ivermectin) predicted by Dr-COVID for COVID-19 from different pharmacological classes (e.g., corticosteroids, antivirals, antiparasitic). Out of these 150 drugs, 46 drugs are currently in clinical trials. Dr-COVID is evaluated in terms of its prediction performance and its ability to rank the known treatment drugs for diseases as high as possible. For a majority of the diseases, Dr-COVID ranks the actual treatment drug in the top 15.

研究の動機と目的

• SARS-CoV-2パンデミック期における迅速な治療法発見の緊急的なニーズに対処するため、計算的手法によるドラッグリポ purpose を活用すること。
• 従来のドラッグ発見手法の高コスト、長期的スケジュール、失敗リスクを克服するため、承認済みで安全性が確認された薬剤を再利用すること。
• COVID-19以外の新規疾患に対しても一般化可能な、データ駆動型のモデルを構築すること。
• 既存のGNNおよびネットワーク近接性手法を改善し、既知の有効薬を予測で高い順位にランクインさせること。
• スケーラブルで説明可能かつ生物学的に根拠のあるフレームワークを提供し、異種生物学的知識グラフを用いてリポ purpose された薬剤候補を同定すること。

提案手法

• 薬剤、疾患、遺伝子、解剖学的構造を統合した4層構造の異種グラフを構築し、複雑な生物学的相互作用をモデル化する。
• ドラッグリポ purpose を、グラフ内における薬剤と疾患の間のリンク予測問題として扱う。
• 異種グラフからの低次元ノード埋め込みを生成するため、スケーラブルなインセプティブグラフニューラルネットワーク（SIGN）エンコーダーを採用する。
• 学習済みノード表現に基づき、薬剤が疾患を治療する可能性を予測するデコーダーとして、2次ノルムスコアラーを用いる。
• 既知の薬剤-疾患関連性を用いてエンドツーエンドでモデルを訓練し、訓練および評価にはマスクされたリンクを用いる。
• 平均逆順位（MRR）やAUROCといったランク付け指標を用いて性能を評価し、GNNの変種およびネットワーク近接性ベースラインと比較する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 異種生物学的データを用いて、SARS-CoV-2のような新規疾患に対して、グラフニューラルネットワークが効果的にリポ purpose された薬剤を予測できるか？
• RQ2 Dr-COVIDモデルは、他のGNNアーキテクチャーや非ディープラーニング手法と比較して、既知の治療薬を予測でどの程度高い順位にランクインできるか？
• RQ3 本モデルは、異なる解剖学的起源や薬理的治療法を有する多様な疾患にどの程度一般化可能か？
• RQ4 COVID-19に対する上位ランクの薬剤候補の生物学的妥当性および臨床的関連性はどの程度か？
• RQ5 本モデルは、抗ウイルス薬、副腎皮質ホルモン、モノクローナル抗体など、既知の治療メカニズムに一致する多様なリポ purpose された薬剤を同定できるか？

主な発見

• Dr-COVIDは、評価された多数の疾患において、実際の治療薬が上位15位以内にランクインし、平均逆順位（MRR）およびAUROCの両面で優れた性能を示した。
• COVID-19に対しては、150種の潜在的リポ purpose された薬剤を予測したが、そのうち46種が現在臨床試験中であり、進行中の研究と強い整合性を示した。
• SAGE、GCN、GATなどの他のGNN変種およびネットワーク近接性手法を上回り、SIGNエンコーダーが最良のランク付け性能を示した。
• 白血病の事例では、既知の治療薬であるアザシチジンが17位にランクインしたが、他の抗腫瘍薬（ヒドロキシウレア、メトトレキサート）は上位10位内にランクインした。
• 脳炎、直腸腫瘍、ペラグラなど多様な疾患にわたり一般化性能を示し、特定の解剖学的部位や薬剤クラスにバイアスがないことを確認した。
• SARS-CoV-2タンパク質全27種を組み込むことで、ウイルス標的ごとに個別化された薬剤予測が可能となり、生物学的特異性が向上した。