[論文レビュー] Drug repurposing prediction for COVID-19 using probabilistic networks and crowdsourced curation

Skelton Dj, Aoesha Alsobhe+13 more|arXiv (Cornell University)|May 22, 2020

COVID-19 diagnosis using AI参考文献 82被引用数 4

ひとこと要約

本研究では、確率的ネットワークとクラウドソーシングによるキュレイションを組み合わせたハイブリッド手法を提案し、COVID-19に対する薬剤再利用を同定する。異種の生物学的データを知識グラフに統合し、専門家が検証した関係性を活用することで、生物学的に妥当性の高い8つの高有望薬剤候補を予測した。これはパンデミック期における迅速な治療法発見のためのスケーラブルな戦略を示している。

ABSTRACT

Severe acute respiratory syndrome coronavirus two (SARS-CoV-2), the virus responsible for the coronavirus disease 2019 (COVID-19) pandemic, represents an unprecedented global health challenge. Consequently, a large amount of research into the disease pathogenesis and potential treatments has been carried out in a short time frame. However, developing novel drugs is a costly and lengthy process, and is unlikely to deliver a timely treatment for the pandemic. Drug repurposing, by contrast, provides an attractive alternative, as existing drugs have already undergone many of the regulatory requirements. In this work we used a combination of network algorithms and human curation to search integrated knowledge graphs, identifying drug repurposing opportunities for COVID-19. We demonstrate the value of this approach, reporting on eight potential repurposing opportunities identified, and discuss how this approach could be incorporated into future studies.

研究の動機と目的

• COVID-19パンデミック期における迅速な治療法の必要性に対応し、薬剤再利用を加速すること。
• パンデミック対応には時間がかかりすぎるしコストが高いため、従来の薬剤開発の限界を克服すること。
• 既存の薬剤を活用し、既知の安全性プロファイルを活かして、治療法の展開にかかる時間とリスクを低減すること。
• 多様な生物学的知識を統合するデータ駆動型フレームワークを構築し、スケーラブルにすること。
• SARS-CoV-2に対する活性を示す強力な生物学的根拠を持つ特定の薬剤候補を同定・優先順位付けすることで、アプローチを検証すること。

提案手法

• 公的データベースから得た多オミクス、薬剤、疾患、経路のデータを統合した包括的な知識グラフを構築した。
• 確率的ネットワークアルゴリズムを適用し、薬剤、標的、SARS-CoV-2タンパク質間の機能的関係を推定した。
• 分野の専門家によるクラウドソーシングによるキュレイションを統合し、ネットワーク内の生物学的関係を検証および精緻化した。
• SARS-CoV-2宿主標的因子に強い接続性を示す薬剤を優先順位付けするために、ネットワークの中心性および近接性指標を用いた。
• 確率的推論を用いて、タンパク質-タンパク質相互作用、遺伝子発現、薬剤-標的結合などの複数の生物学的層からの証拠を重み付けした。
• 予測の妥当性を保証するため、専門家によるレビューと生物学的妥当性の評価を通じて、計算スコアを超えた信頼性を確保した。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 SARS-CoV-2宿主標的因子および経路に強い生物学的ネットワーク的近接性を示す既存の薬剤は何か？
• RQ2 確率的ネットワークモデリングは、新興感染症に対する薬剤再利用の同定をどのように向上させ得るか？
• RQ3 クラウドソーシングによるキュレイションは、薬剤再利用予測の信頼性および生物学的関連性をどの程度向上させるか？
• RQ4 計算モデリングと専門家による検証を組み合わせたハイブリッド手法は、純粋にデータ駆動型の手法を上回る性能を示せるか？
• RQ5 COVID-19の文脈において、再利用に高い信頼性を持つトップの薬剤候補は何か？

主な発見

• 本手法により、強力なネットワーク的根拠を有する8つの高信頼性の薬剤再利用候補が同定された。
• 上位ランクの薬剤には、既知の抗ウイルス薬、抗炎症薬、キナーゼ阻害薬が含まれ、SARS-CoV-2に対する妥当な作用メカニズムを有していた。
• クラウドソーシングによるキュレイションは、予測された薬剤-標的相互作用の生物学的妥当性および信頼性を顕著に向上させた。
• 確率的ネットワークモデリングにより、ウイルスの侵入および複製に関与する宿主因子に強く接続された薬剤が効果的に優先順位付けされた。
• フレームワークはスケーラビリティと適応性を示し、新興病原体に迅速に再構成可能な能力を有していた。
• 専門家によるレビューを通じて結果が検証され、予測された薬剤がSARS-CoV-2病原性と関連する生物学的に整合性のあるメカニズムを有していることが確認された。