[論文レビュー] DrugCLIP: Contrastive Protein-Molecule Representation Learning for Virtual Screening

Bowen Gao, Qiang Bo+7 more|arXiv (Cornell University)|Oct 10, 2023

Computational Drug Discovery Methods被引用数 7

ひとこと要約

DrugCLIP は、結合親和性スコアの明示的ラベルを必要としない、仮想スクリーニングを密度検索タスクに再定式化する対照的学習フレームワークを提案する。タンパク質-分子ペアの埋め込みを、結合親和性ラベルなしに学習させることで、DUD-E および LIT-PCBA ベンチマークで最先端のゼロショット性能を達成し、従来のドッキング法や教師あり学習法を上回り、推論時間も大幅に短縮される。特にスケールが大きい場合に顕著である。

ABSTRACT

Virtual screening, which identifies potential drugs from vast compound databases to bind with a particular protein pocket, is a critical step in AI-assisted drug discovery. Traditional docking methods are highly time-consuming, and can only work with a restricted search library in real-life applications. Recent supervised learning approaches using scoring functions for binding-affinity prediction, although promising, have not yet surpassed docking methods due to their strong dependency on limited data with reliable binding-affinity labels. In this paper, we propose a novel contrastive learning framework, DrugCLIP, by reformulating virtual screening as a dense retrieval task and employing contrastive learning to align representations of binding protein pockets and molecules from a large quantity of pairwise data without explicit binding-affinity scores. We also introduce a biological-knowledge inspired data augmentation strategy to learn better protein-molecule representations. Extensive experiments show that DrugCLIP significantly outperforms traditional docking and supervised learning methods on diverse virtual screening benchmarks with highly reduced computation time, especially in zero-shot setting.

研究の動機と目的

• 大規模な仮想スクリーニングにおける従来の分子ドッキングの高い計算コストと遅い推論速度に対処すること。
• ラベル付き結合親和性データに依存する教師あり学習手法のデータ不足と一般化性能の低さを克服すること。
• 仮想スクリーニングを密度検索問題に再定式化し、数十億規模の化合物ライブラリに対して効率的かつスケーラブルなスクリーニングを可能にすること。
• BioLip および ChEMBL からの大規模なラベルなしタンパク質-分子ペアを活用して、頑健な表現を事前学習すること。
• タンパク質相同性に基づく生物学的にインspiredなデータ拡張戦略（HomoAug）を導入し、表現学習の性能を向上させること。

提案手法

• 仮想スクリーニングを密度検索タスクに定式化：タンパク質パッチをクエリとして与えたとき、大規模なライブラリ内から最も類似した分子を検索する。
• 正例（結合する）ペア間の類似性を最大化し、負例ペア間の類似性を最小化するように、タンパク質および分子の別個のエンコーダーを対照的学習で訓練する。
• 結合親和性スコアを明示的に必要とせず、結合すると知られているタンパク質-分子ペアの表現を一致させる対照的損失関数を用いる。
• 進化的相同性を用いて合成されたタンパク質-分子ペアを生成するデータ拡張法（HomoAug）を導入し、一般化性能を向上させる。
• 分子の埋め込みを事前に計算・保存しておき、クエリとしてのタンパク質の埋め込みと照合することで、オンライン推論を高速化する。
• 大規模なスクリーニングタスクにおいて、タンパク質構造予測には事前学習モデル（例：AlphaFold2）、パッチ検出には Fpocket を活用する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 明示的な結合親和性ラベルなしに、対照的表現学習が教師あり手法よりも優れた仮想スクリーニング性能を達成できるか？
• RQ2 仮想スクリーニングを密度検索問題に再定式化することで、数十億規模の化合物ライブラリに対する効率的かつ高スループットのスクリーニングが可能になるか？
• RQ3 提案された HomoAug データ拡張戦略は、モデルの一般化性能およびゼロショット性能をどのように向上させるか？
• RQ4 DrugCLIP は、Glide などの商業的ドッキングツールに、実世界のドラッグディスcoveryシナリオでどの程度優っているか？
• RQ5 このモデルは、分子を用いてその潜在的タンパク質標的を特定するターゲットフィッシングなどの他のドラッグディスカバリータスクに拡張可能か？

主な発見

• DrugCLIP は、DUD-E および LIT-PCBA ベンチマークで、従来のドッキング法や教師あり学習ベースラインを上回る最先端のゼロショット性能を達成した。
• 薬理学専門家による人間評価では、Glide の上位10位以内の分子予測に対して、80% のケースで DrugCLIP の予測を好む傾向が見られた。
• モデルは5億以上のパッチ-リガンドペアを数分でランク付け可能であり、アクティブラーニング支援ドッキングを用いた場合の推定CPU年数に比べて著しく高速である。
• DrugCLIP は、腎臓に発現する嗅覚Gタンパク質共役受容体（OR2T5 と 2-nonanal、OR2T11 と p-cresol）の潜在的リガンドを同定した。これらは知られている尿毒性物質である。
• ドッキングポーズの検証により、疎水性相互作用、水素結合、π–π 相互作用といった妥当な生物学的相互作用が確認され、生物学的妥当性を裏付けた。
• モデルはターゲットフィッシングタスクにおいても強力な一般化性能を示し、与えられた分子に対して潜在的標的を同定する点でドッキング手法を上回った。