[論文レビュー] Drugs and Drug Delivery Systems Targeting Amyloid-\b{eta} in Alzheimers Disease

Morgan Robinson, Brenda Yasie Lee+1 more|arXiv (Cornell University)|Apr 26, 2017

Alzheimer's disease research and treatments参考文献 110被引用数 5

ひとこと要約

本稿はアルツハイマー病におけるアミロイド-β（Aβ）を標的とする薬物および薬物送達システムについてレビューしており、Aβの凝集を阻害することで自然な除去を促進することに焦点を当てている。血脳関門（BBB）が主な障壁であることを強調し、Aβ標的治療薬の脳内濃度を効果的に達成するための高度な送達システムの必要性を強調している。

ABSTRACT

Alzheimer's disease (AD) is a devastating neurodegenerative disorder with no cure and limited treatment solutions that are unable to target any of the suspected causes. Increasing evidence suggests that one of the causes of neurodegeneration is the overproduction of amyloid beta (A\b{eta}) and the inability of A\b{eta} peptides to be cleared from the brain, resulting in self-aggregation to form toxic oligomers, fibrils and plaques. One of the potential treatment options is to target A\b{eta} and prevent self-aggregation to allow for a natural clearing of the brain. In this paper, we review the drugs and drug delivery systems that target A\b{eta} in relation to Alzheimer's disease. Many attempts have been made to use anti-A\b{eta} targeting molecules capable of targeting A\b{eta} (with much success in vitro and in vivo animal models), but the major obstacle to this technique is the challenge posed by the blood brain barrier (BBB). This highly selective barrier protects the brain from toxic molecules and pathogens and prevents the delivery of most drugs. Therefore novel A\b{eta} aggregation inhibitor drugs will require well thought-out drug delivery systems to deliver sufficient concentrations to the brain.

研究の動機と目的

• アルツハイマー病におけるアミロイド-β（Aβ）を標的にする現在の薬物および薬物送達システムを評価すること。
• 薬物効果を制限する主な障壁としての血脳関門（BBB）への透過性の欠如を特定すること。
• Aβ凝集阻害剤が神経毒性オリゴマーおよびプラークを減少させる可能性を評価すること。
• 中枢神経系への効果的薬物送達を実現するための革新的な送達戦略の必要性を強調すること。
• Aβ標的作用剤のin vitroおよびin vivoでの成功事例とその翻訳的制限要因を包括的に概説すること。

提案手法

• Aβ凝集阻害剤に関する前臨床およびin vitro研究の体系的レビュー。
• Aβ標的化合物の血脳関門透過性を向上させるために設計された薬物送達システムの分析。
• Aβが自己凝集して神経毒性オリゴマーおよびフィブリルを形成する生物学的メカニズムの評価。
• 血脳関門が脳への薬物アクセスを制限する役割を評価すること。
• Aβ標的分子を効果的に送達できる能力について、さまざまな薬物送達プラットフォームの比較。
• 動物モデルからの知見を統合し、臨床応用可能性を推測すること。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 現在、アルツハイマー病の治療のために調査が進められている、最も有望なAβ標的薬物は何か？
• RQ2 Aβ凝集阻害剤は、神経毒性オリゴマーおよびプラークの形成をどのように防ぐのか？
• RQ3 なぜ血脳関門がAβ標的薬物を脳に届ける上で主要な障壁となっているのか？
• RQ4 Aβ阻害剤の脳内透過性を向上させる可能性を示す薬物送達システムは何か？
• RQ5 前臨床で前向きな結果が得られているにもかかわらず、現在のAβ標的療法にどのような主な制限要因があるのか？

主な発見

• 多数のAβ標的分子がin vitroおよび動物モデルにおいて凝集阻害に顕著な成功を収めている。
• 血脳関門は依然として、大多数の薬物が脳に効果的に届かない主な障壁のままである。
• 前臨床で有望な結果が得られているにもかかわらず、Aβ標的薬物の臨床的翻訳は、血脳関門透過性の低さによって制限されている。
• 中枢神経系におけるAβ阻害剤の十分な治療的濃度を達成するには、薬物送達システムが不可欠である。
• Aβの自然な除去は凝集を防ぐことで支援可能であり、これが実現可能な治療戦略であると考えられる。
• 血脳関門を克服し、Aβ標的療法の有効性を向上させるためには、革新的な送達プラットフォームが必要である。