[論文レビュー] Dynamic versus marginal structural models for estimating the effect of HAART on CD4 in observational studies : application to the Aquitaine Cohort study and the Swiss HIV Cohort Study

Mélanie Prague, Daniel Commenges+5 more|arXiv (Cornell University)|Mar 30, 2015

HIV Research and Treatment被引用数 1

ひとこと要約

本稿は、観察的HIV研究におけるHAARTのCD4値への影響を推定するため、動的モデル（LIMおよびODE-NLME）とマージナル構造モデル（MSM）を比較している。動的モデル、特にODE-NLMEは、力学的知識を組み込むことで検出力の向上と生物学的妥当性の向上を実現するが、LIMは複雑さと性能のバランスをとる優れた選択肢であることを示している。

ABSTRACT

Highly active antiretroviral therapy (HAART) has proved efficient in increasing CD4 counts in many randomized clinical trials. Because randomized trials have some limitations (e.g., short duration, highly selected subjects), it is interesting to assess it using observational studies. This is challenging because treatment is started preferentially in subjects with severe conditions, in particular in subjects with low CD4 counts. This general problem had been treated using Marginal Structural Models (MSM) relying on the counterfactual formulation. Another approach to causality is based on dynamical models. First, we present three discrete-time dynamic models based on linear increments (LIM): the simplest model is described by one difference equation for CD4 counts; the second has an equilibrium point; the third model is based on a system of two difference equations which allows jointly modeling CD4 counts and viral load. Then we consider continuous time models based on ordinary differential equations with random effects (ODE-NLME). These mechanistic models allow incorporating biological knowledge when available, which leads to increased power for detecting treatment effect. Inference in ODE-NLME models, however, is challenging from a numerical point of view, and requires specific methods and softwares. LIMs are a valuable intermediary option in terms of consistency, precision and complexity. The different approaches are compared in simulation and applied to HIV cohorts (the ANRS CO3 Aquitaine Cohort and the Swiss HIV Cohort Study).

研究の動機と目的

• 治療がCD4値が低い患者に優先的に与えられる観察的HIV研究における交絡要因を扱うため。
• 生物学的メカニズムを組み込んだ動的モデルが、従来のマージナル構造モデル（MSM）に比べて因果推論をどのように改善するかを評価するため。
• 離散時間線形増分モデル（LIM）と連続時間ODE-NLMEモデルの両方が、HAARTのCD4値への影響を推定する上で、どの程度の性能を示すかを比較するため。
• 縦断的HIVデータにおける因果推論において、モデルの複雑さ、統計的精度、解釈可能性のトレードオフを評価するため。
• 実世界のコhort（ANRS CO3 AquitaineコhortおよびスイスHIVコhort研究）にモデルを適用・検証するため。

提案手法

• 3つの離散時間線形増分モデル（LIM）を提案：CD4の差分方程式を1つだけ持つ単変量モデル、均衡点を持つモデル、CD4とウイルス負荷を同時にモデル化する2変量系モデル。
• 生物学的メカニズムを因果モデル構造に組み込むために、非線形混合効果を用いた連続時間常微分方程式モデル（ODE-NLME）を導入。
• CD4値に基づく治療選択による時刻に依存する交絡を補正するため、MSMで逆確率重み付けを用いる。
• ODE-NLMEモデルでは数値積分と尤度に基づく推論を実施し、専用の計算ツールを必要とする。
• シミュレーションスタディと2つの大規模HIVコhortへの実データ応用により、モデルを比較。
• 反事後的枠組みを用いて因果効果を定義し、異なるモデリング仮定下での同定可能性を評価。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 観察的HIV研究において、動的モデル（LIMおよびODE-NLME）はマージナル構造モデル（MSM）に比べて、HAARTのCD4値への因果効果をどの程度うまく推定できるか？
• RQ2 生物学的メカニズムを組み込むことで、ODE-NLMEモデルはどの程度統計的検出力と推定精度を向上させるか？
• RQ3 LIMとODE-NLMEモデルを用いる際、モデルの複雑さ、計算の実行可能性、推定精度の間のトレードオフはどのようなものか？
• RQ4 LIMは、MSMと機械的ODE-NLMEモデルの中間的代替手段として、一貫性と効率性の観点でどの程度の性能を示すか？
• RQ5 実世界のコhortにおいて、時刻に依存する交絡を考慮した場合、これらの異なるモデリング手法を用いてHAARTのCD4値への影響をどの程度推定できるか？

主な発見

• ODE-NLMEモデルは、モデル構造に生物学的知識を組み込むことで、HAARTのCD4値への影響を検出する統計的検出力を向上させた。
• LIMは、モデルの複雑さ、解釈可能性、性能のバランスが良く、MSMおよびODE-NLMEの実用的代替手段として適している。
• 2変量LIM（CD4とウイルス負荷を同時にモデル化）は、単変量モデルに比べてモデル適合度と推定精度が向上した。
• MSMは効果的であったが、生物学的メカニズムが明らかでそれらを組み込める場合には、動的モデルに比べて効率が劣った。
• シミュレーション結果から、特定のデータ生成メカニズム下では、ODE-NLMEモデルのパラメータ推定における平均二乗誤差がMSMおよびLIMに比べて低かった。
• AquitaineコhortおよびスイスHIVコhort研究において、すべてのモデルがHAARTがCD4値に正の影響を及ぼすと推定したが、ODE-NLMEが最も精度の高い推定結果（信頼区間が狭い）を示した。