[論文レビュー] Dynamics of a kinetic model describing protein exchanges in a cell population

Pierre Magal, Gaël Raoul|arXiv (Cornell University)|Nov 9, 2015

Mathematical Biology Tumor Growth参考文献 19被引用数 9

ひとこと要約

本稿は、P-グリコプロテイン（P-gp）レベルによって構造化された細胞集団におけるタンパク質交換ダイナミクスの運動論的モデルを構築し、頻繁な交換が生じる場合、2つの結合された常微分方程式（ODE）で記述される流体力学的極限が得られ、解が一意の定常状態に指数関数的に収束することを示している。解析では、Wasserstein距離の推定を用いて収束性と流体力学的極限を証明し、細胞間タンパク質移動による化学療法耐性を理解するための厳密な数学的枠組みを提供する。

ABSTRACT

We consider a cell population structured by a positive real number, describing the number of P-glycoproteins carried by the cell. We are interested in the effect of those proteins on the growth of the population: those proteins are indeed involve in the resistance of cancer cells to chemotherapy drugs. To describe this dynamics, we introduce a kinetic model. We then introduce a rigorous hydrodynamic limit, showing that if the exchanges are frequent, then the dynamics of the model can be described by a system of two coupled differential equations. Finally, we also show that the kinetic model converges to a unique limit in large times. The main idea of this analysis is to use Wasserstein distance estimates to describe the effect of the kinetic operator, combined to more classical estimates on the macroscopic quantities.

研究の動機と目的

• がん細胞間の細胞-細胞相互作用によるP-グリコプロテイン（P-gp）交換のダイナミクスをモデル化すること。
• 頻繁な交換の仮定の下で、運動論的モデルの流体力学的極限を厳密に導出すること。
• 運動論的モデルの長期的収束が一意の定常状態に至ることを証明すること。
• P-gpレベルが集団の増殖および化学療法耐性に与える影響を分析すること。
• 構造化された集団ダイナミクスに交換機構を組み込むための数学的ツールをWasserstein距離を用いて確立すること。

提案手法

• P-gp量によって構造化された細胞集団のための運動論的方程式を定式化し、2次相互作用をモデル化する衝突演算子を導入する。
• 送信確率の畳み込みとして交換演算子 K(x, x₁, x₂) を導出し、生物学的整合性（非負、有界な転送）を保証する。
• W₂-Wasserstein距離の推定を適用して、交換演算子の収縮性を証明し、流体力学的極限の導出を可能にする。
• W₁-Wasserstein距離を用いて、解が一意の定常状態に指数関数的に収束することを確立する。
• 全集団サイズを表すマクロな変数 N(t) を導入し、密度 n(t,x) とODEの連立系によって結合する。
• 弱-*収束の議論と L¹ および W₁ における推定を用いて、全解 n(t,x) が定常状態密度と全集団の積に弱-*収束することを証明する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 細胞間の頻繁なタンパク質交換は、細胞集団におけるP-グリコプロテインレベルの長期的分布にどのように影響するか？
• RQ2 流体力学的スケーリングの下で、P-gp交換の運動論的モデルは、マクロなODE系によって近似可能か？
• RQ3 運動論的モデルが一意の定常状態に収束するための条件は何か？
• RQ4 Wasserstein距離の推定は、構造化された集団モデルにおける収束性および流体力学的極限の証明にどのように寄与するか？
• RQ5 P-gpレベルは、集団の増殖速度と化学療法耐性を決定づける役割を果たすか？

主な発見

• 運動論的モデルは、W₁-Wasserstein距離において指数関数的に一意の定常状態に収束し、収束速度は成長率関数 α(x) の最小値とモデルパラメータに依存する。
• 頻繁な交換条件下では、運動論的モデルは、全集団サイズ N(t) とP-gp密度 n(t,x) の2つの結合されたODEで記述される流体力学的極限を有する。
• 定常状態解 n(t,x) は、R₊ 上の確率測度の空間において一意の極限に収束し、収束速度は r、min α(x)、および ‖α′‖∞ を含む指数関数によって上界が与えられる。
• 全集団サイズ N(t) は有限極限 ¯N = (1/β)(r + ∫α(x)¯n(x)dx) に収束し、収束速度は min(r + min α(x) − C₁‖α′‖∞, β¯N/4) に等しい。
• 全解 n(t,x) は弱-*収束して ¯N¯n(x) に至るが、これは W₁ 推定と C⁰(R₊) 空間における近似によって確立される。
• 解析により、Wasserstein距離が運動論的演算子の効果を定量的に評価する役割を果たすことが厳密に確立され、これにより流体力学的極限および長期的収束の両結果が得られる。