[論文レビュー] ECRECer: Enzyme Commission Number Recommendation and Benchmarking based on Multiagent Dual-core Learning

Zhenkun Shi, Qianqian Yuan+4 more|arXiv (Cornell University)|Feb 8, 2022

Machine Learning in Bioinformatics被引用数 5

ひとこと要約

ECRECerは、タンパク質言語モデルを用いたシーケンス埋め込みと極めて多数のラベルを分類する分類法を統合したマルチエージェント二重コア深層学習フレームワークを提案する。このフレームワークは、酵素分類番号（EC番号）を最先端の性能で予測する。既存手法と比較して、正解率を70%、F1スコアを20%向上させ、高スループットな利用を可能にするオンラインウェブサーバーとオフラインパッケージの両方を提供する。

ABSTRACT

Enzyme Commission (EC) numbers, which associate a protein sequence with the biochemical reactions it catalyzes, are essential for the accurate understanding of enzyme functions and cellular metabolism. Many ab-initio computational approaches were proposed to predict EC numbers for given input sequences directly. However, the prediction performance (accuracy, recall, precision), usability, and efficiency of existing methods still have much room to be improved. Here, we report ECRECer, a cloud platform for accurately predicting EC numbers based on novel deep learning techniques. To build ECRECer, we evaluate different protein representation methods and adopt a protein language model for protein sequence embedding. After embedding, we propose a multi-agent hierarchy deep learning-based framework to learn the proposed tasks in a multi-task manner. Specifically, we used an extreme multi-label classifier to perform the EC prediction and employed a greedy strategy to integrate and fine-tune the final model. Comparative analyses against four representative methods demonstrate that ECRECer delivers the highest performance, which improves accuracy and F1 score by 70% and 20% over the state-of-the-the-art, respectively. With ECRECer, we can annotate numerous enzymes in the Swiss-Prot database with incomplete EC numbers to their full fourth level. Take UniPort protein "A0A0U5GJ41" as an example (1.14.-.-), ECRECer annotated it with "1.14.11.38", which supported by further protein structure analysis based on AlphaFold2. Finally, we established a webserver (https://ecrecer.biodesign.ac.cn) and provided an offline bundle to improve usability.

研究の動機と目的

• タンパク質配列の手作業による機能アノテーションが遅いため、酵素機能アノテーションの主要なボトルネックを解消すること。
• 既存のEC予測ツールに見られる低正解率、低再現率、非専門家向けの使いにくさといった制限を克服すること。
• 高度なタンパク質表現とスケーラブルな多値分類を統合した統合的で高性能なフレームワークを構築すること。
• オープンデータセット、コード、ツールを備えたベンチマーク用プラットフォームを提供し、酵素アノテーション分野における再現可能性の高い研究を促進すること。
• 未同定タンパク質、特に*コリネバクテリウムグルタミクム*のような未十分にアノテートされた生物における、高スループットで正確なEC番号予測を可能にすること。

提案手法

• タンパク質配列の文脈に応じた表現を生成するため、タンパク質言語モデル（ESM）を埋め込みコアとして採用し、手作業による特徴工学を置き換える。
• 埋め込みコアと学習コアを別々に設計したマルチエージェント二重コアアーキテクチャを実装し、酵素／非酵素分類、多機能酵素の機能数予測、および完全なEC番号予測の3つの異なるタスクを処理する。
• 最大5,000以上のEC番号を同時に予測可能な極めて多数のラベル分類ヘッドを採用し、性能向上のためのグリーディラベル統合とファインチューニング戦略を活用する。
• 一時的埋め込み（one-hot）、Unirep、ESMなどの複数のタンパク質表現手法を評価し、体系的なアブレーションを通じて最良の埋め込み戦略を選定する。
• プログラミング経験のない研究者でも使いやすいように、ウェブサーバーとスタンドアロンのオフラインバンドルを設計する。
• スイスプロト（Swiss-Prot）から抽出した47万件を超えるラベル付きタンパク質配列を用いて、公平で再現可能な評価が可能な3つの標準化されたベンチマークデータセットを構築する。

実験結果

リサーチクエスチョン

• RQ1 従来の特徴工学と比較して、タンパク質言語モデルに基づく埋め込みアプローチがEC番号予測の正解率を顕著に向上させることができるか？
• RQ2 共同多タスク学習を組み込んだマルチエージェント二重コアアーキテクチャが、極めて多数のラベルを持つEC予測タスクにおいて性能をどのように向上させるか？
• RQ3 実世界の多様なタンパク質データセットにおいて、ECRECerは既存の最先端手法と比較して、正解率、F1スコア、再現率の観点でどの程度優れているか？
• RQ4 本研究で提案するフレームワークは、*コリネバクテリウムグルタミクム*のような未十分にアノテートされた生物に属する未同定タンパク質を効果的にアノテートできるか？
• RQ5 ウェブサーバーとオフラインパッケージの統合が、非専門家向けのライフサイエンス研究者における使いやすさと採用率を顕著に向上させるか？

主な発見

• ECRECerは、最先端手法と比較して正解率を70%、F1スコアを20%向上させ、優れた予測性能を示した。
• モデルは、UniProtに登録されたタンパク質A0A0U5GJ41にEC番号1.14.11.38を正しく予測したが、これはAlphaFold2を用いた構造解析によって裏付けられた。
• *コリネバクテリウムグルタミクム*を対象とした高スループットテストでは、ECRECerは2,768体の未アノテートタンパク質のうち1,056体にEC番号を割り当てたが、DeepECはわずか157体にとどまった。
• コントロールされたベンチマークにおいて、EC番号予測の精度と再現率が90%を超えるバランスの取れた性能を達成し、既存手法を上回った。
• ウェブサーバー（https://ecrecer.biodesign.ac.cn）とオフラインバンドルにより、個々のタンパク質や大規模なタンパク質セットに対するシームレスでスケーラブルな予測が可能になった。
• すべての学習データ、モデル、コード、評価スクリプトが公開されており、完全な再現性とコミュニティによる拡張を支援している。